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如何优化小鼠临床试验研究设计

2020-03-23

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了解如何通过线性混合模型方法优化小鼠临床试验研究设计,包括选择使用PDX的数量。

通过改进分析优化小鼠临床试验研究设计

小鼠临床试验(MCT)是使用PDX模型评估临床前肿瘤药物研发中的药物有效性并预测药物缓解者的群体研究。与其他临床前研究相比,MCT更接近于临床试验情况,提供了高预测性数据,并且得到更广泛的应用。

与人类临床试验相似,小鼠临床试验目前使用基于终点的方法分析药物有效性。我们之前已经讨论过为什么这不是最佳方法,因为基于终点的方法没有使用MCT生成的完整数据集。

相反,线性混合模型(LMM)框架利用了生成的所有数据点,对PDX模型和小鼠之间的生长和药物反应异质性进行建模和描述。LMM在改进MCT操作和分析方面有许多应用——本文专门讨论了如何使用LMM优化MCT研究设计。

使用LMM优化MCT研究设计

在设计MCT时,一些最常见的问题是:

  • 具体研究应使用多少PDX?
  • 研究应使用多少个小鼠模型?
  • 这是否受到药物效力的影响?

LMM可用于回答这些问题,从而优化有效性试验的研究设计。通过将LMM应用于MCT数据集的把握度分析,开发了统计曲线,帮助指导所需的PDX和小鼠,并以药物效力为基础。

本文所举的示例是以顺铂治疗数据为特征,从顺铂作为阳性对照的研究中收集了各食管癌、胃癌和肺癌模型中42个PDX的数据。将每个PDX植入5~9只小鼠体内。然后生成以下药物的把握度曲线:

  • 更弱效的药物——使肿瘤生长减少10%。
  • 更强效的药物——使肿瘤生长减少30%。

Using LMMs to Optimize MCT Study Design

从曲线中可以看出,如果您想使用1:1的MCT设计(即每个治疗组每个模型一只小鼠)并获得80%的把握度,那么对于更强效的药物,您需要大约28个PDX,对于更弱效的药物,需要100个PDX。

如果你采用3:3的设计并且想要得到相同的把握度,那么对于更强效和更弱效的药物,分别需要11个和40个PDX。

虽然除顺铂外,其他药物的曲线会有所不同,但由于缓解特征和方差不同,总体趋势将相似。这为计划MCT制定了一些一般指导原则:

  • 如果您正在使用许多PDX,请采用1:1设计;当使用较少的PDX模型时,增加每个PDX的小鼠数量。
  • 从1:1到2:2的设计以及从2:2到3:3的MCT设计,把握度增加都很大。在此之后,从3:3变为4:4、4:4变为5:5等设计时,把握度增加较小。这意味着3只小鼠/PDX似乎是一个良好的平衡。
  • 如果测试一种更强效的药物,您需要更少的小鼠模型进行有效性试验。

根据研究目的选择模型数量

虽然这些为选择PDX/小鼠模型数量提供了一般指导,但您也应通过研究目的进行平衡。上述指导原则适用于有效性试验。如果您想使MCT专门用于生物标记物的发现,应增加更多的模型,以考虑到不同的肿瘤代表性,而不仅仅是考虑统计学因素。

LMM在小鼠临床试验研究设计中的其他获益

LMM还可以解决一些额外的研究设计问题。在传统的数据分析中,需要匹配起始肿瘤体积,但这个更复杂的系统无需匹配。

LMM也明确地模拟了生长率。这有助于解决肿瘤生长率变异性(影响肿瘤生长抑制)的问题,并提供更好的药物疗效评估。使用LMM也有助于解释脱落和缺失的MCT数据点。

结论

设计和优化小鼠临床试验通常开始于相同的问题,即为药物寻找合适数量的PDX和小鼠。使用LMM方法是一种经过验证的方法,也是优化MCT的关键。

Topics: Blog, Oncology

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