了解如何使用线性混合模型统计框架正确量化小鼠临床试验中的药物有效性和效应。
使用线性混合模型优化小鼠临床试验
小鼠临床试验（MCT）代表了肿瘤学临床前有效性研究的一种新方法，更密切地概括了临床环境。使用几组PDX模型识别缓解者和无缓解者人群，以便更准确地预测将在临床上获益最大的对象。
我们之前已经写过关于MCT分析的文章，以及如何加强MCT分析——从而超越模拟临床试验分析的基于终点的方法。这些方法并没有利用这些聚类纵向研究产生的丰富数据。
提出了一种新的线性混合模型（LMM）方法，该方法可对MCT的生长和药物反应数据的异质性进行建模和描述，并用于回答研究设计和分析中的基本MCT问题。
我们在本系列的最后一篇文章中探讨了如何使用LMM来指导研究设计，本文回顾了如何使用LMM来正确量化MCT中的药物有效性和效应。
量化不同适应症和药物的有效性
当您开始分析MCT时，常见的问题包括如何正确量化不同肿瘤适应症之间以及不同抗癌药物之间的有效性差异。
答案是将LMM统计框架应用于数据，然后读取各种参数以正确识别趋势。假设您从一个MCT数据集开始，在该数据集中已经在多种癌症适应症中试验了一种药物。
开始分析时，首先将您的肿瘤生长曲线转换为对数标度，以显示线性。然后，将这些数据拟合到LMM中，其中包含了各种参数，用于比较溶媒或药物治疗后不同适应症的肿瘤生长。
然后比较参数值。例如，将溶媒下癌症A的肿瘤生长与溶媒下癌症B的肿瘤生长进行比较。观察该比较的p值，将告知您是否没有差异（意味着肿瘤生长相似），或显示显著的p值（意味着一种癌症的生长速度高于另一种癌症）。
然后可以对治疗进行类似的分析——观察每种癌症的治疗效果（p值显示是否存在有效性），然后比较癌症。如果每种癌症类型的药物治疗效果之间存在任何差异，则得到的p值将突出显示。
如果您的MCT包括不同的药物、单药治疗或联合治疗方案，则可以进行类似的分析，从而提供不同药物/方案对所研究癌症类型的治疗效果的确定结果。
超越常规生存分析来评价药物效应
LMM在MCT分析中的另一个用途是通过超越常规生存分析来正确评价药物效应。在临床上，由于患者生存期相互独立，因此进行Kaplan-Meier生存期分析。然而，MCT中的模型生存期并不独立，这意味着Kaplan-Meier或Cox比例风险模型不合适。
相反，可使用加性脆弱模型（Cox比例风险模型的扩展形式）来正确评价MCT中的药物效应。加性脆弱模型有两个脆弱项，可量化PDX生长率和药物反应的异质性。这意味着该分析更充分地模拟了MCT聚类人群结构中风险和药物有效性的异质性。使用其他模型时，PDX异质性会被严重误估。
得出的总生存期数据和风险比更准确，提供了优于传统生存分析的模型。
结论
为了量化小鼠临床试验中的药物有效性和效应，以及最大化小鼠临床试验数据，进行正确的分析以得出最知情的结论非常重要。线性混合模型方法可正确定量不同癌症适应症和不同药物的药物有效性。加性脆弱模型提供了准确的药物有效性数据，以优化总生存期和风险比结果。
