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huPBMC人源化小鼠模型:通过共培养供体选择试验降低移植物抗肿瘤(GvT)效应的风险

2020-03-31

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探索在使用huPBMC人源化小鼠模型时,如何使用供体选择试验来限制移植物抗肿瘤(GvT)效应的可能性。

huPBMC人源化小鼠模型

人PBMC转导模型是免疫肿瘤学研究中最常用的人源化小鼠。在这些模型中,将huPBMC添加到与肿瘤细胞混合的异种移植模型中,或通过静脉或腹腔注射单独引入PBMC。这样就得到了移植了人免疫细胞(主要是T细胞)的小鼠模型。huPBMC转导的小鼠模型为检测各种人特异性免疫治疗提供了一种快速、简单、稳健的替代全干细胞重建的方法。

huPBMC人源化小鼠模型的优点和局限性

HuPBMC转导的小鼠模型有各种优点,使其被广泛应用,包括:

  1. HuPBMC转导的小鼠是一种T细胞依赖性模型,大量免疫治疗都涉及T细胞调节/重靶向。
  2. huPBMC人源化小鼠模型相对容易建立,无需专门培训或资本设备。
  3. 移植时间非常快
  4. 同一免疫细胞供体可多次使用,以便进行纵向研究。
  5. HuPBMC转导的小鼠模型比其他人源化模型更具成本效益。

尽管该模型很受欢迎,但对该模型的使用仍存在一些犹豫。造成这种情况主要有两个原因:

  1. GvT的可能性很高,会阻止这一模型中的肿瘤生长。
  2. 该模型中GvHD的发生缩短了研究的时间。

这两个问题在一定程度上可以通过选择合适的huPBMC供体得到缓解,因为这两种效应的严重程度取决于供体。缓解GvT的供体选择可通过短期共培养试验进行,而缓解GvHD的供体选择需要使用所关注的肿瘤模型的异种移植物进行体内试验。

降低huPBMC人源化小鼠研究风险的供体选择试验

为了降低体内huPBMC人源化小鼠研究中发生GvT的风险,可以选择对所用肿瘤模型具有降低同种异体反应的huPBMC供体。已采用了huPBMC供体和肿瘤模型的HLA配型,但这是否能缓解这一问题仍存在争议。

一种成功降低GvT可能性的方法是通过在供体huPBMC和肿瘤细胞之间进行体外共培养来筛选供体。为了进行该试验,将来自不同供体的huPBMC接种所关注的肿瘤细胞,然后共培养长达72小时。通过在不同的huPBMC效应细胞/靶细胞比下观察肿瘤细胞杀伤作用来评估同种异体反应性。

然后评价多个供体,以观察不存在特异性治疗活化时体外肿瘤细胞杀伤的程度。选择对肿瘤的同种异体反应性最小的供体进行体内研究,因为该供体是被试验的供体中,最有可能允许体内肿瘤生长的供体。

通常,这种试验类型需要使用传统的细胞系来源的肿瘤模型,因为典型研究涉及72小时的体外细胞系共培养。然而,随着肿瘤类器官的发展,患者来源的异种移植(PDX)模型可以首先转化为类器官,然后通过这种方式进行试验。

为了评估哪些供体在GvHD发生前的延迟时间最长,必须使用所关注的肿瘤模型的异种移植物进行初步研究。建议在体内GvHD筛查中使用已经经过体外GvT预筛选的供体。还建议观察每只小鼠模型注射不同量的PBMC。可以通过监测模型的体重和身体条件反射来评估GvHD的发生。

结论

使用huPBMC人源化小鼠模型进行预筛选试验以观察多个供体的GvT是一种成功降低体内研究风险的方法。可储存这些试验中成功预筛选的供体,用于进一步的纵向试验,从而最大限度地减少各研究间的变量个数。

Topics: Blog, Oncology

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