如何使用NHP模型评估免疫疗法的毒理[标题]

探索非GLP探索性毒理学NHP研究作为评估免疫疗法毒性的快速且经济有效的方法。

临床免疫疗法毒理

临床免疫疗法的毒性可能无法预料，临床中会出现临床前试验中未观察到的不良事件。最严重（并可能危及生命）的临床副作用是细胞因子释放综合征，这是一种与T细胞参与、增殖和“细胞因子风暴”相关的免疫相关不良事件。

因此，至关重要的是，在临床试验之前应在临床前期对CRS和其他潜在的免疫疗法毒性进行适当评估。

免疫疗法毒理试验的挑战

然而，在评估免疫疗法毒理方面存在重大挑战——尤其是没有最佳的临床前模型。尽管通常使用小鼠模型来测试I/O药剂的PD和疗效，但对于安全性试验和预测细胞因子风暴等人体毒理而言，它们却没有多大用处。

解决这一问题的一种方法是选择一种与人类具有更密切的免疫同源性的临床前物种。NHP同源性与完整的免疫系统相结合，可以测试I/O药剂和抗体的交叉反应性，并在NHP非GLP探索性毒理学研究中筛查毒性。

非GLP探索性毒理学NHP研究

非GLP探索性毒理学NHP研究用于快速且经济有效地评估新型I/O药剂的安全性。很多免疫疗法都可以进行试验，例如mAb、CAR-T细胞疗法、ADC、疫苗、小分子、细胞因子和溶瘤病毒。

这种类型的研究通常在药剂体内开发计划早期进行，被用作：

• 先导化合物优化工具。
• 探索给药方案的平台。
• 化解I/O药剂常见的典型临床不良事件风险的工具。

研究设计

研究设计应经过仔细考虑。需要考虑的因素很多，包括模型背景和状态、体重（这是选择队列的方式）以及研究历史。采样频率应考虑伦理限制，选择的研究终点包括经典毒理学终点以及免疫学标志物和PK。

非GLP探索性毒理学NHP研究可采用灵活和定制的研究设计。这包括长期试验（例如6周研究），超出了I期研究之前所需的标准28天毒理学研究。像这样更长期的研究可以灵活改变剂量，并真正了解化合物剂量对毒性的影响。

也可以设计短期研究，但是如果您有大量评估，则每组使用更多动物。

剂量

开发I/O药剂时的主要考虑因素之一是剂量。对于免疫疗法，很少采用传统的剂量-毒性范式，它具有非线性剂量-毒理关系。

这可以在非GLP探索性NHP研究中解决，这类研究可以改变持续时间和给药方案。可以评估多种给药范式以及一系列研究类型，例如递增/递减、重复剂量、MTD。

筛选策略

这些研究中，有多种筛选潜在免疫相关毒理的方法：

• 监测体重和食物摄入量可以提供早期毒理指标。
• 心率和/或体温变化、低血压或呼吸困难等临床观察也可能是免疫相关毒理的重要初始指标。
• 病理学器官评价和尸检提供了最终的毒性终点。
• 另外还使用预测性毒理生物标志物的FACS和细胞因子测量。

人类和NHP血液样本中的体外免疫标志物表达谱支持体内细胞因子和趋化因子谱。这探索了两个物种之间免疫细胞标志物表达（包括细胞因子、分化簇标志物和免疫检查点靶标）的差异。该数据可用于防止由于人类与NHP之间免疫细胞标志物表达的变化或差异而引起的临床前毒理预测不足。

化解不良事件的风险

非GLP探索性毒理学NHP研究也可用于化解在类似药剂的临床试验中发现的不良事件风险。例如，如果临床上已经观察到出血事件，那么可以开发生物测定法，通过各种出血和凝血生物标志物在临床前对其进行评估。广泛的FACS和多元分析可以帮助化解之前观察到的临床细胞因子事件的风险。

非GLP免疫疗法毒性试验的成本和未来研究的益处

与GLP研究相比，通过进行非GLP探索性毒理学NHP研究来评估免疫疗法毒理具有成本效益，此类研究通常仅花费GLP等效研究的25-30％。除了化解潜在不良事件风险外，非GLP探索性毒理学NHP研究数据还可用于直接为后续的GLP研究提供信息，进行候选选择并指导未来的临床工作。

结论

免疫疗法毒性试验通常具有传统药物开发计划中没有的特定要求。非GLP探索性NHP毒理学研究在与人类具有高度同源性的模型中提供了高度可转化的平台，可用于评估潜在的免疫相关毒性。

这些研究可以灵活设计并纳入多个开发问题，例如给药方案和免疫原性终点。因此可以快速且经济有效地生成稳健数据，用于指导未来GLP工作和临床研究。