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如何利用PDX来源的肿瘤类器官(PDXO)选择合适的体内PDX模型

2020-09-10

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选择合适的体内PDX模型:探索如何利用三维体外肿瘤类器官指导体内PDX模型的选择。

从体外到体内肿瘤药物开发的转变

在您开发肿瘤药物的过程中,您会希望从体外研究过渡至体内验证。在这一点上,您需要做出的一个重大选择是将使用哪种体内模型。过去,通过癌细胞系组合检测进行初步体外筛选,然后过渡至相关的体内模型,作为其细胞系来源异种移植配对物。

今天,体内检测通常倾向于采用更具预测性的 人源肿瘤异体移植(PDX)模型,因此问题在于哪些模型适用于您和您的药剂。您可以尝试使用PDX模型进行初步的大规模筛选。但是,由于生成和维护所需的成本和时间/人力,实际上在体内模型中,PDX并不适用于高通量筛选(HTS)。

PDX来源的肿瘤类器官的开发

另一种PDX模型选择方法是使用PDX来源模型进行体外筛选,如PDX来源的肿瘤类器官(PDXO)。

肿瘤类器官,包括PDXO,是肿瘤药物开发中的一个革命性系统,在库筛选 免疫治疗评估中具有多种应用。它们是从干细胞发展而来的三维体外培养系统,再现了在一系列人类癌症组织中观察到的复杂性。这包括癌症干细胞(CSC)及其下游分化子代,以及捕获在亲代肿瘤中可见的所有关键表现型和遗传特征。

肿瘤类器官或直接来源于患者肿瘤组织(人源类器官或PDO),或源自PDX的PDXO,扩大了PDO集合及其包含的基因型/表现型。

PDXO的优点(包括PDX选择)

使用PDXO模型具有多个优点。由于已存在大型PDX组合检测,可快速建立和扩大PDXO,用于大规模的药物筛选。这将表征良好且具有预测性的PDX模型的各项优点与适用于HTS的体外平台相结合。

一个附加优点在于亲代PDX的可用性。这实现了一个简单的工作流程,在与患者高度相关的PDXO中对药物的效价和效力进行体外检测,并进行后续的体内验证研究:

  • 进行PDXO体外筛选,评价了大量的模型,从而在培养皿中有效地进行临床试验
  • 使用数据来识别相应的应答者/非应答者子集
  • 转化为匹配的PDX模型,用于验证体内反应

这确保了从早期体外药效检测到后期体内验证研究的过渡更加有依据且有效,以确认药效和PK/PD效应。数据显示,PDXO体外药物反应与相应的PDX体内反应相对应,这一过渡得到了支持。

所选PDX模型的高水平表征也促进了在计算机模拟分析中进行进一步的下游应用,从而发现反应的生物标志物

结论

利用PDX来源类器官可选择合适的体内PDX,这是肿瘤类器官生成给肿瘤药物发现带来的多种新应用之一。这还减少和优化了动物使用,并加快了临床前药物开发的工作流程。通过将体外肿瘤类器官的各项优点与其体内PDX配对物相结合,提供了一个独特的匹配平台,从而使早期体外评估更成功地过渡至后期体内验证研究。

Topics: Blog, Oncology

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