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博客

以成纤维细胞生长因子轴为靶点的NASH疗法

2020-09-14

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回顾成纤维细胞生长因子(FGF)激素FGF19亚类在NAFLD和NASH中的作用以及以这一内分泌轴为靶点的新兴NAFLD/NASH疗法。

非酒精性脂肪肝 (NAFLD)

NAFLD的特点是脂肪在肝脏中积累,这是由于脂肪从头合成增加以及脂肪酸氧化和/或输出受损所导致。NAFLD可呈现一种慢性肝炎的状态,进而发展为脂肪性肝炎(NASH):通过进展期肝纤维化使肝组织瘢痕化。随后,NASH会发展为肝硬化和肝癌。据估计,NAFLD和NASH的全球患病率分别为25%和3% – 5%。

近期,针对我们首个经FDA批准的NASH药物展开竞争的两个主要竞争者均在III期试验中受挫。管理局已确定,Intercept Pharmaceuticals的奥贝胆酸试验将需进行长期的试验分析,因为在II期试验期间存在脂质异常记录,且针对单独适应症进行经批准使用时,存在患者因使用而导致死亡的记录。Genfit的Elafibranor未能达到其早期试验终点,因而无法用于治疗迅速发展的NASH。

如今,只能重新寄希望于其他后期药物。在这篇文章中,我将关注一些备受瞩目的II期候选药物的靶向机制轴:通过FGF激素的FGF19亚类对肝脏代谢功能进行内分泌调节。

成纤维细胞生长因子

FGF是一组结构相似蛋白质的超家族,具有自分泌、旁分泌和/或内分泌活性。尽管名字如此,但并不是所有的FGF均能激发成纤维细胞活性。它们在发育、器官形成和新陈代谢中发挥着不同的作用。根据系统发育相似性,这22个FGF分属于7个亚类。

FGF19亚类,包括FGF23、FGF19和FGF21,是全身循环性内分泌激素。与大多数FGF一样,它们的激素活性依赖于与靶细胞表面FGF受体(FGFR)蛋白质的相互作用;它们是启动下游信号级联反应的酪氨酸激酶。

FGFR家族具有4个成员,但FGFR1-3具有剪接变异体,导致出现许多不同的亚型。FGF19亚类还需与跨膜克洛素蛋白质络合,才能与FGFR结合:对于FGF19/21是β克洛素,对于FGF23是α克洛素。一个组织中FGFR亚型和克洛素蛋白质的分布决定了在该组织中FGF可能激活的信号通路。

FGF19和FGF21的临床前鉴别及其对肝脏代谢的影响

FGF19和FGF21的内分泌特性鉴定和生物医学适应相继出现,因为这些因子分别到1999年 和2000年才被发现。临床前研究明确地证实,在成年哺乳动物中,这两者在维持体重以及调节碳水化合物和脂质代谢平衡方面发挥着关键性的作用。

针对Fgf15敲出(人类FGF19的合成同源物)的小鼠存在葡萄糖耐受不良和肝脏葡萄糖贮积缺陷。将人类FGF19用于因饮食引起肥胖且瘦素缺乏的小鼠,可使它们的糖尿病发生逆转。FGF19转基因小鼠的能量消耗增加,但食物摄取不减少,导致脂肪、循环脂质和胆固醇以及肝脏甘油三酯减少。

FGF21的代谢活性发现于一项基于细胞的测定中,它刺激脂肪细胞摄取葡萄糖。该研究表明,它能将肥胖、瘦素缺乏小鼠的血糖和甘油三酯降低至接近正常水平。其他啮齿动物研究表明,FGF21可在空腹时直接由肝脏中的过氧化物酶体增殖物活化受体α (PPARα)诱导,并诱导肝脏脂质氧化、甘油三酯清除、糖酵解和酮生成。外源性应用FGF21可在脂肪肝啮齿动物模型中诱导类似活性。

有趣的是,啮齿动物模型也表明,FGF21可能不会直接激活肝脏代谢。它穿透血脑屏障,触发下丘脑中的皮质脂酮释放,进而驱动肝脏糖异生。这一作用途径也被证明可增强促进白色脂肪组织褐变的肾上腺素信号

目前对FGF19和FGF21在肝脏代谢中作用的认识

对FGF19的进一步研究表明,这种激素是在餐后由回肠上皮细胞所产生。胆汁酸从胆囊输送至肠道,以帮助脂质消化,同时激活类法尼醇x受体(一种关键性的肠FGF19调节因子)。所分泌的FGF19回到肝脏后与FGFR4结合,抑制胆固醇7α-水解酶基因CYP7A1。CYP7A1是胆汁酸合成的第一个限速步骤。FGF19还能促进收缩的胆囊的松弛,诱导胆囊重新充盈。因此,FGF19充当着胆汁酸合成的反馈调节因子。这是维持肝脏健康的一个重要方面,因为胆汁酸具有固有毒性。

FGF19的抗肝毒作用是围绕其生物学设计NASH疗法的主要机制原理,但它在肥胖和糖尿病方面还具有其他优势。通过FGFR4,FGF19促进了肝脏葡萄糖摄取和糖原合成(不依赖于胰岛素),同时抑制了肝脏糖异生。亦有证据表明,FGF19通过脂肪组织中的FGFR1发挥作用,介导类似于FGF21的作用,如下所述。

FGF19衍生治疗的治疗潜力可能会被其对肝细胞增殖的效应所抵消。FGF19转基因小鼠患有肝癌。这一点可通过替换其序列的两个短区域来克服,以消除其增殖效应,同时保留其代谢调节能力。

FGF21的表达比FGF19更广泛,并具有更复杂的代谢效应。它通过FGFR1起作用,介导对脂肪组织代谢的直接自分泌作用,以及通过中枢神经系统介导对肝脏代谢脂肪组织生理机能的间接作用。它主要由肝脏合成,以应对空腹生酮饮食糖尿病和肥胖。胰腺、骨骼肌、脂肪组织和心脏内皮也会产生FGF21。

超重/肥胖人群NAFLD患者中发现血清FGF21水平升高,表明它在对过量热量负荷的适应性反应中发挥着作用。NASH疗法的FGF21研究策略比FGF19更全面。它依赖于协调全身脂肪的使用和能量消耗,将热量从肝脏中转移,以及直接转换肝脏中现有的脂肪。

例如,FGF21可驱动脂肪组织发热和产热,作为一种处理蛋白质限制饮食中极高水平碳水化合物的机制。FGF21还可通过GLUT1转运体驱动脂肪细胞肝细胞摄取葡萄糖,从而改善血糖水平。然后,通过下丘脑-垂体-肾上腺轴,肝源循环的FGF21回到肝脏,在肝脏中诱导糖异生、酮生和脂肪酸氧化。

FGF21未表现出有丝分裂活性,被认为无致癌性。但是,原生FGF21存在聚合趋势,也易于快速进行蛋白质降解,这是它的一个不良药代动力学特征。重组版本或结合物已克服这一限制,将在下文中予以讨论。

转化FGF19和FGF21的效果:临床试验药物

在NASH的临床开发中,存在许多候选药物,它们通过刺激FGF21信号反应来改善血糖和脂质代谢平衡,诱导体重减轻,增强胰岛素敏感性和/或治愈NAFLD/NASH,从而发挥其治疗作用。

  • Akero Therapeutics的AKR-100是一种融合至人类免疫球蛋白1 Fc区域的FGF21蛋白质,用于改进药理学。此外,FGF21的Cterminal区域存在两个氨基酸替代,可减少蛋白质降解并增加对β克洛素的亲和力,增强了效力并延长了作用时间。Akero近期报告了一项IIa期NASH研究的12周疗效数据,评估了28 – 70 mg(平衡)的周剂量。这些包括实现由非侵入性MRI测得的肝脂肪减少量的关键终点(12.3 至14.1%;针对安慰剂为0.3%)以及丙氨酸氨基转移酶(ALT,一种肝损伤的替代血清标记物)显著下降。第二季度预计了活检数据,但由于COVID19大流行,因此可能无法获得。在一项多剂量I期糖尿病试验中,AKR-100还改善了许多药效学(PD)终点,包括空腹血糖、胰岛素敏感性以及胆固醇和甘油三酯水平。

  • 在IIb期NASH/III期纤维化试验 FALCON 1)和IIb期NASH/肝硬化试验(FALCON 2)中,Bristol-Myers Squibb已经或即将达到Pegbelfermin(一种聚乙二醇化FGF21类似物)的24周主要完成日期。在早期的IIa期NASH试验中,16周的20mg pegbelfermin剂量可显著降低肝脂肪的绝对分数。但是,在早期的II期糖尿病试验中,需要每日给药来改善血清胆固醇和甘油三酯。

  • 89bio针对一项在NAFLD/NASH受试者中进行的为期12周的Ib/IIa期 单剂量递增试验完成了入组。减少肝脂肪将是一个关键性的7周终点。它们的候选药物BIO89-100是一种糖基聚乙二醇化FGF21类似物。89Bio提供了健康受试者的I期数据,显示血清甘油三酯和胆固醇在低至9.1 mg的剂量下持续改善(8 – 15天)。

  • Roche已完成一项针对NAFLD患者的Ib期试验,以评价BFKB8488A。这种双特异性抗体结合FGFR1c和β克洛素来模拟FGF21刺激,对胆固醇、甘油三酯、ALT和肝脂肪含量具有良好的作用。在一项针对2型糖尿病患者的Ib期试验中,对该抗体进行了评价。

  • Merck已行使其对从NGM Pharmaceuticals获得MK-3655许可的选择权。这是一种激活β克洛素/FGFR1c络合物的单克隆抗体。NGM已完成一项Ib期肥胖试验的评估。在该试验中,单剂量使用240 mg,同时每日使用吡格列酮。结果表明,与单独使用吡格列酮相比,对胰岛素敏感性、血糖、血清肝脏标记物、血清脂质特征和肝脏脂肪具有更好的作用

  • NGM Biopharmaceuticals早先已从FGF21体系中获利颇丰,如今正致力于推出Aldafermin(一种FGF19类似物)。这是一个工程版本,保留了胆汁酸调节活性,但具有非致瘤性,甚至能够拮抗原生FGF19的致癌活性。但是,Aldafermin确实是通过抑制CYP7A1而增加血清胆固醇,这是一种可通过与他汀类药物联合使用而减轻的副作用。在一项II期NASH试验中,Aldafermin在12周内改善了脂脂肪含量,并在24周内改善了肝纤维化和组织学。尤其令人印象深刻的是NASH的分离度,因为NAFLD活性评分(NAS)的所有参数均有所改善;22%的患者表现出NAS和纤维化改善迹象。另一项IIb期NASH试验正在进行中,预计于2021年第二季度完成。

结论

在对成纤维细胞生长因子19和21的研究中,已发现改善NAFLD和NASH脂肪变性和纤维化的有效机制轴。这些机制轴可能会对肥胖和糖尿病提供更广泛的益处,包括减少全身脂肪和改善葡萄糖稳态。

有望进入III期的药物越来越多,但这些药物的II期试验均未尚完成。同时,COVID19使未来临床试验的入组更为复杂化。这给予了所有竞争者一个机会,来改善他们的临床前数据包。

FGF21的机制路线似乎是最受欢迎的方法。但是,请不要排除Aldafermin,它是我们唯一一个遵循FGF19路线的候选药物:它与任何竞争药物一样先进,如果III期试验表明针对FGF21依赖疗效具有普遍障碍,那么它可能会抢尽风头。

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