利用中美冠科数据库,快速查找所需模型
OncoExpress|HuBase|XenoBase|MuBase

博客

以过氧化物酶体增殖物激活受体为靶点治疗NASH

2020-09-17

  •  
  •  
  •  

回顾过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)同种型在管理肝脏和全身脂质代谢、葡萄糖稳态和脂毒性炎症中的作用。探索治疗性PPAR激动剂在治疗包括NASH在内的脂肪性肝病方面的临床状况。

NAFLD/NASH中的过氧化物酶体增殖物激活受体

有许多不同制剂组正在试验中,以治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/脂肪性肝炎(NASH)。然而,众所周知,II期和III期临床试验工作非常艰巨,FDA尚未批准任何药物用于这些适应症。

主要竞争者之一 — Genfit公司的Elafibranor — 由于未能达到III期试验的主要终点而于7月被取消。Elafibranor是三种PPAR中的两种的激动剂。

尽管出现了这种备受瞩目的损耗现象,但许多制药公司仍将PPAR激动剂作为NASH治疗的一种策略。在这篇文章中,我将介绍刺激PPAR所能感知到的治疗益处,以及当前的临床状况。

过氧化物酶体增殖物激活受体同种型

PPAR在II类核受体蛋白家族中包含三种同种型。这些是在结合到已透过细胞的活化配体后与类视黄醇X受体异二聚化的核穿梭因子。它们直接介导具有PPAR反应元件的靶基因转录。

α同种型是第一个发现的,并因其在对过氧化物酶体增殖物类药物和毒素的转录反应中的作用而得名。过氧化物酶体是具有多种代谢功能的细胞器,主要的代谢功能是通过β氧化转化长链脂肪酸。所得的中链脂肪酸可促进线粒体柠檬酸循环。

PPARα通过同种型γ和δ(也称为β或δ/β)连接。它们具有相似的结构特征以及重叠和发散功能角色,对控制脂质代谢具有特殊作用。其表达在具有高代谢活性的组织中最丰富。PPAR的内源性配体是在脂肪分解、脂肪形成或分解代谢过程中产生的脂肪酸衍生物,但是也已经开发了许多合成药物激动剂。

PPARα

PPARα在体内广泛表达,并且在脂肪酸氧化率升高的组织中含量很高,包括肝脏、心脏、骨骼肌和棕色脂肪。PPARα是肝脏中脂肪酸的关键感受器,可以激活过氧化物酶体、线粒体和微粒体氧化通路以及脂肪酸摄取的基因。它是营养剥夺状态下生酮作用和能量生成的关键激活剂。PPARα还上调了肝脏产生的胰岛素敏感性激素FGF21,这可为肥胖期间的葡萄糖稳态提供额外益处。

啮齿动物人类中,PPARα表达水平与NASH的组织学严重程度和胰岛素抵抗呈负相关,与NAFLD消退呈正相关。

PPARδ

PPARδ广泛表达,并且与PPARα一样,与周围组织中脂肪酸氧化的需求密切相关。在运动期间的肌肉和代谢活跃的脂肪组织中,它促进了脂肪燃烧的氧化增加。有点自相矛盾的是,PPARδ增强了肝脏对葡萄糖的利用,并促进了肝脏的脂肪生成。但是,总体而言,周围脂肪的氧化作用可能超过肝脂肪的积累,因此,系统性脂质稳态的改善对改善肝脂肪变性具有净效益。

PPARγ

PPARγ通过增强脂肪生成、脂肪形成和脂肪细胞分化而有助于能量储存。它在白色和棕色脂肪组织中大量表达。PPARγ基因剔除小鼠缺乏脂肪组织。无法在脂肪组织中安全隔离脂肪会导致将储存分流到非脂肪组织,从而具有脂毒性的风险。

PPARγ激动作用导致激素脂联素的脂肪细胞分泌增加,从而促进骨骼肌等组织的胰岛素敏感性和葡萄糖摄取。这可能大大超过增加肝脏脂肪生成的潜在陷阱:PPARγ在肝脏中低水平表达,但在NAFLD患者中可能异常丰富。肝脏中PPARγ激动作用的额外益处是可以促进活化肝星状细胞的衰老,这些细胞是NASH中纤维化的主要驱动力。

PPAR和炎症

从根本上说,NASH综合征是由慢性脂毒性引起的慢性炎症的结果。除了避免毒性肝脂质的积聚,PPAR还通过与脂肪代谢和储存无关的途径进一步预防肥胖症的炎症性疾病。PPARα诱导核因子IκBα的表达。这是NFκB的阻遏物,NFκB是促炎反应的关键激活剂。IκBα可抑制引起系统性炎症的细胞因子的产生。PPAR还通过针对不同信号通路的成分的直接 蛋白质-蛋白质 相互作用来干扰炎症信号反应。

转译PPAR激动作用的影响

PPAR激动作用可以抑制炎症信号传导,改善胰岛素敏感性并增强脂肪酸的系统性氧化。已经开发出多种PPAR激动剂来治疗2型糖尿病(T2D)和高脂血症。一种、两种或三种PPAR的治疗性激动作用也是治疗NAFLD/NASH的引人瞩目的策略。

PPARα:贝特类

贝特类是20世纪70年代首先引入临床的PPAR激动剂。贝特类可以激活PPARα;包括非诺贝特和氯贝特的制剂被批准用于血脂异常和高胆固醇血症。已对它们进行了NAFLD/NASH评估,它们可改善一些非侵入性疾病标志物,但对肝脏组织学的益处却很小

PPARγ:噻唑烷二酮

PPARγ激动剂的噻唑烷二酮类(TZD)在20世纪90年代开发为治疗T2D的胰岛素敏化剂。批准用于治疗T2D的主要TZD包括罗格列酮;吡格列酮也可以选择性地激活PPARα。

罗格列酮和吡格列酮已针对NAFLD/NASH进行了评估,但要证明对该适应症的疗效将超过其不良反应,将面临巨大的负担。荟萃分析表明罗格列酮与心脏病发作的风险增加有关,并且已从美国以外的许多市场撤出。长期服用吡格列酮也可能与膀胱癌的发生率增加有关,尽管对此存在争议。TZD的其他常见副作用包括体重增加、体液潴留和骨折。

已确定吡格列酮可能为NASH患者提供组织学益处,值得进行更广泛的临床随访;它通常是NASH的标签外处方。吡格列酮的氘稳定的R异构体形式PXL065将于今年进行II期试验。

洛贝格列酮是由罗格列酮的结构制成的下一代衍生物,并于2013年在韩国被批准为抗糖尿病药。它还显示出对PPARα的强选择性。洛贝格列酮比罗格列酮具有更高的 安全性,并在一项有限的临床试验中证明能够改善肝脂肪含量。

双重PPARα/γ:格列扎类

格列扎类是第二类PPAR激动剂,对PPARδ和γ发挥双重作用,并且已经在临床试验中对几种格列扎类的T2D适应症进行了评估。这些格列扎类包括阿格列扎、替格列扎和莫格列扎。它们引起了重大的安全性问题,包括重大心血管事件肾脏损害。莫格列扎(Pargluva)甚至曾被FDA推荐批准,然后再进行强调严重不良反应的单独评审。多数西方制药公司已经放弃了格列扎类用于临床试验。

沙罗格列扎已在印度被批准用于治疗糖尿病血脂异常,并且是NASH临床试验中唯一的格列扎类。在II期,它降低了患有NAFLD/NASH的糖尿病受试者的肝脏脂肪和肝损伤的血清标志物。西格列他钠 是一种泛PPAR激动剂,对三种同种型具有平衡的活性;它显示出良好的安全性,目前正在中国进行T2D的III期试验,但尚未进行NAFLD评估。

PPARδ和泛激动剂

两种PPARδ独家激动剂具有有趣的发展历史。在进行了多次临床试验后,GW501516(Cardarine)已被葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)遗弃,原因是临床前数据表明,它已经引起了多器官致癌性。基于其具有增强运动和身体表现的能力,它已成为黑市上流行的运动掺杂剂

CymaBay Therapeutics在一项为期52周的2b期NASH研究结束后观察到非典型的组织学结果后,被迫于2019年暂停所有seladelpar的临床计划。奇怪的是,随后的临床或生化分析均未证实任何组织学,并委托进行独立的病理学评审以重新检查活组织检查。该委员会无法证实不良结果,并且顶线数据进一步表明治疗显著降低了肝脏疾病的替代指标。搁置已经解除,CymaBay正在考虑进入III期。

直到2020年5月,Genfit公司的Elafibranor都曾广受吹捧,被誉为III期PPARα/δ双激动剂,有望带来巨大的投资回报。出人意料的是,Genfit公司在6月宣布,在未达到中期终点后,将停止表征该NAFLD/NASH候选药物。这些包括NASH和/或纤维化消退的主要终点,以及次要代谢终点。然而,该药物将按照原发性胆汁性胆管炎的试验计划进行。

Inventiva公司的Lanafibranor可能是2020年最有前途的NASH候选药物,而不会造成附带损害。这是目前NAFLD/NASH临床开发中唯一的泛PPAR激动剂。Inventiva公司最近宣布,该药物在一项为期24周的2b期临床试验中达到了主要和次要终点,包括通过两种评分系统测量的NASH消退;纤维化改善;肝脏疾病的替代指标减少;以及糖尿病患者的甘油三酸酯和葡萄糖含量降低。

结论

FDA正在推动批准NAFLD/NASH药物所需的日益严格的疗效负担。越来越清楚的是,肝脏脂毒性的消退应同时改善脂肪变性和纤维化,并伴随着系统性葡萄糖、胆固醇和甘油三酸酯的众多次级效益。以PPAR(特别是针对双重或泛激动剂的制剂)为靶点,似乎是满足此需求的战略可行方法。

Topics: Blog, CVMD

关注微信公众号