上月，我们与中美冠科科学参与部高级总监Ludovic Bourré博士举办了一场网络研讨会。此次网络研讨会主题是用来推进双特异性T细胞衔接器（BiTE）开发的下一代临床前模型。
在这篇博客中，我们收集了开发新临床前模型必要性的原因，以及我们如何克服当前在加速贵公司双特异性T细胞衔接器开发过程中遇到的挑战。
双特异性抗体的优势（包括双特异性T细胞衔接器！）
我们都非常熟悉单克隆抗体和特异性抗体（Ab），以及它们是如何广泛用于各种疗法，从而治疗不同的疾病和异常，比如癌症、炎症和感染性疾病。正如其名，它们包含两个相同的抗原结合位点，但是 即使能成功，它们的疗效也有限，主要是由于其对肿瘤的渗透程度低且保留时间短3，以及它们无法产生足够的免疫应答，包括激活T细胞。
双特异性抗体（bsAb）是基于传统的单克隆抗体，但却有两个独特的抗原结合位点。这两个独特的抗原结合位点能有利地实现多个靶点的结合。 双特异性抗体开发目前侧重的领域是肿瘤学和炎症性疾病。需要特别注意的是，在免疫肿瘤学领域，使用双特异性抗体有一些潜在的优势。
双特异性抗体可通过靶向两个肿瘤相关抗原（TAA）提高消灭肿瘤的速度。这样做可以：
- 提高肿瘤的选择性，以及
- 降低非靶向毒性副作用。
双特异性抗体能重新转移细胞毒性免疫效应细胞，从而能提高肿瘤细胞的死亡率。双特异性抗体可以通过调节肿瘤中的两种功能通路来缓解肿瘤细胞对治疗的耐药机制。
双特异性T细胞衔接器（BiTE）是双特异性抗体的一种新类型，它以CD3和肿瘤特异性抗原为靶点。同时该衔接器也能增强T细胞的细胞毒性。
双特异性T细胞衔接器的临床前模型
为了评估新疗法（如双异性T细胞衔接器）的疗效、推荐剂量和安全性，有多种临床前模型可供选择。但是在该进程中有些挑战需要解决，最主要的是评估这些模型的转译价值。
临床前模型范围从体外细胞系到小鼠模型，如人源化模型、同基因模型、转基因模型或异种移植模型，这些模型具有不同的转译价值（图1）。因此，选择最能支持贵公司的研究的临床前模型非常重要。
由于与小鼠CD3（mCD3）的交叉反应性较差，缺乏足够的体内模型，阻碍了双特异性抗体的开发。为了重建T细胞开发和信号传导，通过在体内靶向人类CD3，开发了人源化CD3E（hCD3E）和完全人源化CD3EDG（hCD3EDG）模型来评估CD3双特异性抗体。
下一代双异性T细胞衔接器评估模型
在中美冠科开发的下一代双异性T细胞衔接器评估模型中，HUB类器官独特的专利技术以及HuGEMM™和HuCELL™转基因人源化CD3E和CD3EDG模型是可用的最具临床预测性的3D体外肿瘤模型。
图2突出显示了实验的多样性，同时实验数据可从两种模型中获得。肿瘤类器官上的TAA可通过OrganoidBase进行确认，它提供了通过流式细胞术确认的相应PDX和PDXO表达。对于体内临床前模型，CD3 HuGEMM模型可以评估以人类CD3为靶点的T细胞重定向抗体，同时有可能对基于CD3双特异性抗体的反应进行表征。
利用人体相关模型进行优效研究
研究新的T细胞重定向疗法（如双异性T细胞衔接器和其他双特异性抗体）的能力受到缺乏可转译的临床前模型的限制，这些模型可以捕获真实世界患者病情的多样性和肿瘤异质性，以及由于物种差异而缺乏与mCD3E的交叉反应。为了克服这些挑战，中美冠科提供了多种经验证的临床前模型：
- 一个完整的人体体外系统，包括肿瘤类器官和非自体PBMC的共培养
- 评估以hCD3为靶点的T细胞重定向抗体的体内模型—CD3E和CD3EDG HuGEMM模型
这些临床前模型为双特异性抗体的体内和体外疗效研究提供了一个崭新的平台。
通过观看我们的点播网络研讨会继续学习。涵盖的主题包括：
- 双特异性抗体开发的前景
- 双异性T细胞衔接器的作用机制
- 双异性T细胞衔接器介导的T细胞重新靶向
- 下一代双异性T细胞衔接器模型评估
- HUB类器官™
- CD3EDG模型
