利用中美冠科数据库,快速查找所需模型
OncoExpress|HuBase|XenoBase|MuBase

博客

对病人源性异种 (PDX) 模型的初学者指南

2017-05-09

  •  
  •  
  •  

大多数临床研究人员已经听到过源性异种移植 (PDX)这个术语,在肿瘤学领域的很多人却仍不能确定从这个模型中到底能期望什么,他们对传统的异种移植有什么附加价值,以及什么时候能将它们添加到药物开发计划中去。

这篇导读的目的在于介绍PDX的基础入门知以及使用它之后你能获得什么。

什么是 PDX ?它们和细胞株源性异种移植有什么不同?

在药物发现方面,动物模型用于了解候选药物的效能、 PD、 PK、 新陈代谢和耐受性。 在肿瘤学中,这些传统上是使用已经从患者组织体外永生化的细胞系的异种移植模型。 这些细胞系已经适应于塑料生长,已经使用多代过,并且经常从原始疾病中大大改变了。

PDX由将患者的肿瘤组织直接植入到老鼠的体内而产生,绝非在试管内产生。 在植入的组织进入被植入体并达到合理的生长速度的基础上,肿瘤组织随后开始传递进入动物(P1、Pn等)体内,继而成为PDX模型。

这些模型在体内不断维持,具有异质细胞类型,以及与人肿瘤密切相似的肿瘤微环境。基本上,PDX提供了稳定的模型,其比传统异种移植物更有效地显示了亲代肿瘤的特征,例如用于组织和分子病理学,驱动突变,致癌变化等,为临床前药物评估提供了更可预测的替代方案。

怎样知道一个 PDX 模型真实地反映了病人的肿瘤?

原始 PDX 模型可以进行质量控制(以及其他低水平传代数) 以确保原始肿瘤病理得以保留。 同样,可以通过跨通道模型获得遗传指纹 。 随着时间的推移,只用低水平传代数模型 (与进一步创建模型的许多主库存样品) 应可以确保遗传漂变的最低可能性。

对于PDX 模型,我可以期待什么样的信息?

PDX拥有丰富的病人和型号信息。 对于患者,这可以包括背景数据,如种族,年龄,是否为吸烟者,疾病的阶段和等级,活检部位,病理诊断和任何先前的治疗。

如先前所述,PDX 模型注释将从病理质量控制和模型指纹开始。 然后将扩大到所有遗传所需的数据来选择模型和理解与疾病背景相关的响应 — — 基因表达、 质粒拷贝数、 融合、 microRNA 表达。 数据很可能来自于未来新一代测序技术的组合 (例如 RNA 测序,全外显子组测序) 以及微阵列数据和模型的热点分析,如需要可以由体外验证。

免疫组化数据对于某些疾病类型也是常见的,比如对于 乳腺癌,模型 ER、 PR 和 HER2 的表达状况对确定肿瘤亚型是重要的。

功效研究所需的强劲增长通常由生长曲线证实,这些也可以显示某一模型的生长变异性。 这些可以与任何可用的治疗数据相结合,以了解模型如何响应于SoC或实验药物,模型的耐药性,以及探索反应与背景。

某些疾病类型也应能提供具体的信息,例如 血液癌症模型如急性髓细胞性白血病,你还能期望找到患者原发性血液测试结果和原发性骨髓形态学以及模型分型为抗原的表达。

如何选择 PDX 模型?

可能基于上述功能之一 – 您想要一个三重阴性乳腺癌模型,或者一个拥有特定融合的模型,或者一个SoC抵抗模型? 找到您正在寻找的最简单的方法是通过一个在线整理的模型数据库,允许搜索任何模型参数。 这可能在一个迹象中搜索,或寻找一系列癌症类型的高基因表达。

如果您想要快速检查许多用于表达蛋白质靶标的模型,肿瘤微阵列也是有用的。

我将何时添加PDX到我的药物开发计划?

使用药物发展计划正要进行临床试验时,PDX 是理想的工具,因为他们已经被证明是可用的异种移植模型中最有预测力的。 PDX 增长和 SoC 回应与患者的临床反应密切相关,他们为指导说明或病人临床分层提供高度可预测数据。

传统异种移植物对早期阶段的药物开发仍然是非常有用的,例如 用于对多个潜在候选物或化合物序列进行初步评估,以评估和分等具体细胞是可能已知表达的已知靶标的功效。

PDX 主要用途是什么?

PDX基于与患者肿瘤的相似性和反应的可预测性具有广泛的用途:

  • 在单个模型水平研究特定的肿瘤反应(根据您所针对的特定遗传特征的模型)
  • 在临床前药物筛选的研究中,包括临床试验分层的生物标志物分析以及灵敏度/抗药性机制的鉴定。

可以使用PDX进行免疫肿瘤学研究吗?

是的,只要你在人源化小鼠中植入。 PDX 实际上是免疫治疗研究的理想模型,因为他们可以捕获人类临床肿瘤学人口的特性和多样性。 肿瘤也可能使用不同的机制进行交互或干扰免疫系统,这个 PDX 也能做到。

如果您有任何关于PDX模型的问题,或者想知道如何使用它们,又或者有兴趣学习关于PDX模型更多的知识,请联系我们。

Topics: Oncology

关注微信公众号