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表观遗传抑制剂:加强病患对免疫疗法的反应

2017-09-26

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免疫检查点途径中的药物标靶使得治疗许多癌症病患的方法有了重大突破。 即使免疫检查点抑制剂的药剂前景光明,大部分的病患还是没有获得适当的治疗反应或是因为先天/后天性抵抗而没有进展。

因此,近期的研究开始着重于将免疫疗法与标靶治疗结合。 有许多的研究成果显示标靶治疗可以促使癌细胞、宿主免疫系统、以及肿瘤微环境中的免疫效果。

表观遗传药物可以加强免疫疗法效果

免疫疗法药物的效果可以透过结合表观遗传药物加强,而目前有两种等级的表观遗传药物正在临床实验中测试,由抑制住因酶活性而造成的表观遗传转录沉默:

  • DNA-methyltransferase (DNMT)
  • Histone deacetylase (HDAC).

DNMT 抑制剂能够预防 DNA 甲基化与降低细胞增殖

DNMT 抑制剂能够预防癌细胞中额外的甲基群进入到基因里,因为基因沉默的 DNA 甲基化会降低细胞分裂的速度,使得无法阻止细胞增殖。 目前美国药物管理局通过了两种药物来抑制DNA甲基化,分别是 azacitidine (Vidaza®)decitabine (Dacogen®),专门用来治疗血癌。

HDAC 抑制剂能够改变基因转录

HDAC 是一种转录阻遏物,能使组蛋白脱乙酰化,并持续让染色质聚集。 组蛋白乙酰化会让染色质的结构较松散,确保能够转录。 HDAC抑制剂能够挑选要改变基因转录,放松染色质的结构与改变转录因子复合体中的蛋白质结构,促使转录成功。

HDACi 最初是在白血病的诱导药剂筛选中发现,目前有四种 HDAC 抑制剂通过了美国食品药物管理局的认证:

  1. vorinostat (Zolinza®) 专门治疗皮肤T细胞淋巴瘤 (CTCL)
  2. romidepsin (Istodax®) 专门治疗皮肤T细胞淋巴瘤与周边T细胞淋巴瘤(PTCL)
  3. belinostat (Beleodaq®) 专门治疗周边T细胞淋巴瘤
  4. 美国食品药物管理局2015年年初通过oral panobinostat (Farydak®),一种加入bortezomib 和dexamethasone的联合疗法,适用于多次复发骨随瘤病至少接受过两次治疗之病患,目前也正在接受其他癌症研究

改变表观遗传标记帮助逃避了免疫系统

逃避免疫系统是一种复杂的情况,因为他意味着癌细胞与微环境的改变,来阻止癌细胞被免疫系统辨认出来。 肿瘤因为被调降的抗原,使得它们能够躲过免疫系统的监控。

因此,肿瘤抗原的表达被往下调,有可能会因为细胞毒性 T 细胞无法辨认标靶抗原,造成肿瘤成长以及移转 。 这个复杂的过程是透过不同的因素而成,例如改造过的表观遗传标记。

表观遗传药剂可以促使肿瘤相关抗原重新表达,克服规避免疫系统之情形

研究显示用来抑制 DNMT 或是 HDAC 的表观遗传药剂可以促使肿瘤相关抗原 (MAGE、NY-ESO-1) 的蛋白表达。

这些药剂调高了第一级的人类白细胞抗原 (human leukocyte antigen, HLA) 与 T 细胞功能中的共同刺激分子排序,造成用来躲避免疫系统侦查的肿瘤抗原又被启动。

另外 HDAC 与 DNMT 抑制剂皆能够移除同源老鼠模型中的骨髓来源的抑制细胞。

最理想的检查点抑制剂联合疗法

随着表观遗传抑制剂的肿瘤抗原重复表达机制的发生情形越来越多,这些药剂则成为检查点抑制剂最理想的联合疗法,尤其是免疫原性较弱的肿瘤。

参考阅读:

  1. Li Y and Tollefsbol TO. Impact on DNA methylation in cancer prevention and therapy by bioactive dietary components. Curr Med Chem. 2010; 17(20): 2141–2151.
  2. Gui CY, Ngo L, Xu WS, et al. Histone deacetylase (HDAC) inhibitor activation of p21WAF1 involves changes in promoter-associated proteins, including HDAC1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Feb 3;101(5):1241-6.
  3. Jones PA, Issa JP, Baylin S. Targeting the cancer epigenome for therapy. Nat Rev Genet. 2016 Sep 15;17(10):630-41.
  4. Kim K, Skora AD, Li Z et al. Eradication of metastatic mouse cancers resistant to immune checkpoint blockade by suppression of myeloid-derived cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 12;111(32):11774-9.

Topics: Oncology

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