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SHP2和SOS1靶点:KRAS抑制剂角力中的新赛道竞争者?

2020-11-12

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探讨为何上游KRAS突变靶点(例如SHP2和SOS1)可能会产生针对KRAS突变癌症的优化治疗组合。

KRAS突变体是显著的致癌驱动因子

RAS基因家族是多种不同类型癌症治疗的具有吸引力的潜在靶点。每年诊断的癌症中有三分之一是因为RAS基因突变引起,其中分别包括>91%和50%的胰腺癌和结肠癌

RAS家族由三名成员组成(下文所示的百分比表示所有RAS突变引起的癌症的各自分数):

  • KRAS,最常发生突变(85%)
  • NRAS (12%)
  • HRAS (3%)

科学家们几十年来一直在尝试靶向KRAS,最终在2013年取得成功,研发了KRAS抑制剂,该抑制剂专门靶向作用于KRAS G12C突变基因,这种基因在14%的肺癌、3%的结肠直肠癌和1-3%的其他实体瘤中都有所发现。 

研发KRAS抑制剂具有高度挑战性的其中一个原因就是,采用标准酶抑制法无法阻断其酶活性。这包括阻止其与蛋白质配合体的相互作用,或限制其在细胞内的移动。然而,药物筛选技术和工艺中取得的令人振奋的进步,揭开了难以捉摸的“无成药性”蛋白质的新方法。对于KRAS而言,这包括直接靶向作用于突变蛋白

直接靶向作用于KRAS G12C突变蛋白

正如之前公告中所讨论,其中一个最常见的KRAS基因突变在codon 12中发生,这影响蛋白质的内在GTPase活性。甘氨酸12 (G12)的突变,通过干扰GAP结合和GAP刺激的GTP水解作用,导致RAS活化。G12C为单点突变,用甘氨酸12代替半胱氨酸,在肺癌中占高度主导地位,在大约14%的肺腺癌中发生。总体而言,KRAS G12C占全部KRAS G12突变的约12%以上,因此,多个药物研发机构都积极地将其作为目标。

研究人员尝试用小分子靶向KRAS G12C,但这些小分子通常都不具有选择性,会同时结合突变型KRAS和野生型KRAS。然而,已研发出更新的小分子,与酸突变半胱氨形成共价键,在野生型基因中对突变型KRAS蛋白具有极大的选择性。认为此类共价抑制剂能够将KRAS G12C锁定在非活性状态,进而阻断激活的癌基因信号。研究人员也在靶向邻近的组氨酸95 (H95)残基,这可能有助于了解药物-蛋白质相互作用。

截止到2019年,已在临床试验中对KRAS G12C的三种小分子共价直接抑制剂进行了检测,并在早期取得了一些较好的成果:

  • AMG 510 [Amgen]是第一个达到临床开发的KRAS G12C抑制剂。早期成果表明,AMG 510在 非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌中都具有抗肿瘤活性。针对肺癌而言,在23例可评估患者中的客观反应率为48%,这些患者均已完成前六周CT扫描或出现疾病的早期进展。这些数据使得美国食品药品监督管理局为KRAS G12C-阳性NSCLC批准的AMG 510的快速通道资格认定
  • MRTX849 [Mirati Therapeutics]是达到临床开发的第二个抑制剂。MRTX849证明了在26个来自多种肿瘤类型的KRAS G12C阳性细胞系和人源异种移植(PDX)模型中有17个 (65%)都存在显著的肿瘤消退在人体中,6例肺癌患者中有3例(50%),4例结直肠癌中有1例(25%)出现了肿瘤的部分性缩小,但有2例阑尾肿瘤患者未出现缩小。然而,发现肿瘤并未缩小的这些患者病情稳定。
  • JNJ-74699157 (ARS-3248) [Janssen and Wellspring Bioscience]2019年7月进入了临床开发阶段。到目前为止并未发布任何数据。

KRAS抑制的进一步研究方向

尽管取得了这些可喜的成果,但是对于以分子状靶向作用于G12C之外的KRAS突变体等位基因(如G12D和G12V)的新药物而言,仍有需求尚未得到满足。由于许多KRAS引起的癌症依赖于来自蛋白质(例如SHP2和SOS1)的上游信号,研究人员目前正在将这些因素作为新的治疗框架。

SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶,这种酶通过激活SOS调节的RAS-GTP负荷,通过RAS/MAP激酶信号通路介导细胞信号传导。多家公司正在探索SHP2抑制剂,目前在I期试验中最先进的为RMC-4630和TN0155。已发布的数据显示在KRAS G12C突变肿瘤中,对SHP2抑制剂具有特别的敏感度。此外,MRTX849(上文已作讨论)正在存在KRAS G12C突变的晚期实体瘤的患者中,与Novartis的TNO155 SHP2抑制剂进行联合试验。该策略基于非临床数据,该数据表明与单独使用单个药物相比,这种组合可显著提高抗肿瘤活性。

SOS1通过RAS激活,通过将RAS(ON)与SOS1蛋白上的变构部位结合,在SOS1和RAS之间形成了一个正反馈回路,从而增加了RAS信号传导。SOS1对RAS的激活是“进行性”的:一旦SOS1的单个分子被激活,则其会依次激活多个RAS分子。因此,通过SOS1可能会很大地扩增RAS信号。

Boehringer Ingelheim的初步数据表明,组合SOS1/MEK抑制(使用SOS1泛KRAS抑制剂)在多个G12和G13 KRAS突变PDX模型中显示具有极高的协同性。此外,
Boehringer Ingelheim最近宣布
,它将开始针对具有KRAS G12C突变的肺癌和结直肠癌患者,与MRTX849联用对其SOS1泛KRAS抑制剂进行试验。在临床前研究中,将KRAS G12C抑制剂与SOS1泛KRAS抑制剂联用,基于这些药物的补充机制增强了抗肿瘤活性。

结论

RAS中的激活突变是癌症中最常见的驱动突变。因此,毫不奇怪,这一基因家族是多种不同类型癌症治疗的具有吸引力的靶点。通过靶向作用于特定KRAS突变型,特别是G12C突变体,在近年来已取得了极大的进展。通过药物调控上游KRAS突变靶点(例如SHP2和SOS1)正在取得更多的进展,这可能会产生针对KRAS突变癌症的优化治疗组合。

Topics: Blog, Oncology

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