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人源化肿瘤免疫模型更新:ENA 2018

2018-11-14

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本周在2018年 ENA都柏林大会上,我们向与会者展示了我们新的人源化体内临床前研究平台的最新数据。在本文我们回顾了人源肿瘤免疫治疗靶点基因双敲入小鼠模型以及外周血单个核细胞(PBMC)人源化免疫系统模型相关的新数据。

人源化药物靶点模型在联合治疗中的应用

ENA海报226:构建人源肿瘤免疫检查点基因双敲入小鼠(dKI HuGEMM™)以评估抗体联合治疗的临床前疗效

Generating double knock-in mice with humanized immune checkpoint targets.免疫治疗未来可能会趋向于联合疗法。这意味着需要有可用于人源免疫治疗药物联合治疗的临床前动物模型进行试验。

在此之前,我们已对大型人源化药物靶点模型(HuGEMM台(如PD-1, CTLA-4)做过介绍,但是在ENA大会上,我们有新数据分享——首先看看双敲入模型!这个令人兴奋。在这些模型中,我们对免疫健全小鼠体内的两个免疫检查点基因进行了人源化改造,使其可用于免疫联合疗法的研究。

ENA海报226详细介绍了PD-1/PD-L1和PD-1/CTLA-4两种双敲入模型的研发策略和FACS验证。这两个模型均通过单基因敲入小鼠繁育而来,并验证了所选人类蛋白的表达。

PD-1/PD-L1双敲入小鼠模型

在海报中,我们详细讲述了免疫检查点抑制剂联合治疗的最新结果。我们用阿特珠单抗、纳武单抗以单药及联合用药的方式治疗该模型,发现联合治疗组的抗肿瘤效果优于单药组,尽管是靶向相同的PD-1/PD-L1。这可能是由于PD-L2或B7-1等兼容配体和受体的作用,单一疗法无法完全释放阻滞。

PD-1/CTLA-4双敲入小鼠模型

我们还用易普利姆玛单抗和纳武单抗以单药或联合给药的方式治疗了PD-1/CTLA-4双敲入模型。在本研究中,PD-1/CTLA-4联合用药具有协同效应,联合治疗组中很大比例的小鼠实现肿瘤完全缓解。随后重新接种肿瘤细胞,小鼠也一直保持无病状态。

我们的双敲入模型正在改变人特异性免疫检查点抑制剂的临床前评估方式。我们的PD-1/OX40模型也已经可以对外服务,另外更多的模型也在研发过程中。

外周血单个核细胞(PBMC)人源化免疫系统肿瘤模型

ENA海报240:外周血单个核细胞(PBMC)人源化免疫系统肿瘤模型的建立及其在免疫肿瘤学和癌症靶向免疫治疗中的应用

PBMC-humanized mouse tumor models in immuno-oncology and targeted cancer immunotherapy.我们的ENA PBMC人源化免疫系统肿瘤模型海报中涵盖了利用这些模型进行双特异性抗体检测的进展。

外周血单个核细胞(PBMC)人源化模型,是将人类外周血单个核细胞(PBMC)与传统细胞系异种移植瘤混合构建而成。该模型重建了部分人造血功能及特异性肿瘤抗原靶向机制,是临床前评估双特异性抗体的理想平台。

海报展示了使用这些模型对双特异性抗体测试的最新进展,包括研究数量、靶点、测试药物和抗肿瘤效果(即耐药、部分敏感、敏感)。

外周血单个核细胞(PBMC)来源的验证

海报展示了冻存的外周血单个核细胞(PBMC)的验证结果及RKO和HT-29模型的免疫分析。结果显示,冻存外周血单个核细胞(PBMC)来源的模型与新鲜外周血单个核细胞(PBMC)来源的模型具有相似的免疫细胞重建水平,表明商业外周血单个核细胞(PBMC)可用作该平台所需免疫细胞的另一个来源。

本文还简要概述了我们所有在体内验证的外周血单个核细胞(PBMC)人源化模型,以供参考。

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Topics: Oncology

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