乳腺癌治疗的重大进展显著提高了生存率,但转移性疾病仍然是乳腺癌相关死亡的主要原因。开发转移性乳腺癌的新疗法需要临床前乳腺癌模型,该模型可以更好地模拟疾病(包括转移性疾病)的重要临床特征。
在本文中,我们探讨了如何利用患者来源异种移植(PDX)模型对转移性乳腺癌进行建模。我们将研究自主模拟临床转移过程的模型;该模型具有传统异种移植模型所缺少的特征。
转移性乳腺癌
乳腺癌治疗通常首先努力减轻肿瘤负担,然后进行旨在预防复发的辅助治疗。据估计,高达 30% 的早期乳腺癌最终会发展为转移性疾病,其中原发性肿瘤已从乳房转移到身体的其他部位。这通常以远端复发的形式出现,有时在最初诊断和原发性肿瘤切除多年后发生。
人们对导致播散肿瘤细胞(DTC)的产生、播散肿瘤细胞的初始休眠以及后来的“重新唤醒”的机制知之甚少,但已证明该机制涉及癌细胞的遗传和表观遗传(基因组)变化,以及来自肿瘤微环境(TME)。转移的形成是一个多步骤过程,需要癌细胞获得特定的特性,使其能够:
- 从原发肿瘤部位转移,
- 在淋巴系统或血管中存活,
- 在远端部位定殖以形成继发性肿瘤。
显然,转移性乳腺癌患者对更有效、更安全的治疗的需求仍未得到满足。
开发乳腺癌辅助疗法的一个主要挑战是缺乏与患者相关的体内临床前模型,这些模型充分模拟了生长缓慢和自发转移的人类肿瘤的关键特征。
乳腺癌的细胞系来源异种移植模型
通常,研究人员转向传统的细胞系来源异种移植模型以进行药物开发研究。但是,众所周知,尽管有临床前证据表明该模型有很大希望,但许多药物在临床试验中均以失败而告终。虽然细胞系来源同基因(即在功能正常的小鼠免疫系统的动物中开发)和异种移植(即在免疫缺陷动物中开发)模型通常并成功地用于模拟与各种类型癌症相关的转移过程,但有关细胞系在多大程度上模拟了人类肿瘤的生物学特征问题已被提出。
例如,大量研究表明,一些乳腺癌细胞系在体内的转移性较差,这可能是由于这些细胞多年来在塑料平板上二维生长而发生的重大变化。为了克服这一限制,细胞系转移模型通常使用尾静脉或心内注射来诱导不同组织部位的肿瘤生长。此类模型绕过转移级联的早期阶段,并倾向于模拟疾病的后期阶段,这与下文描述的自发转移性PDX模型相反。
转移性乳腺癌的 PDX 模型
PDX 模型在转移建模中具有独特的优势。PDX 模型是通过将人类乳腺癌细胞或组织从原发性肿瘤(在乳房肿块切除术或乳房切除术期间采集)或转移性病变原位移植到免疫功能低下小鼠的乳腺脂肪垫中而开发的,但无需培养这些细胞。
虽然移植也可以在皮下进行,这对技术要求较低,并且可以有效地监测肿瘤生长,但经验表明,与皮下模型相比,原位 PDX 模型在模拟转移方面效果更好。因此,原位模型被认为更接近人类肿瘤自发转移的真实趋势。它们还更好地模拟了整个潜在的转移级联,包括括局部区域扩展、淋巴和血行转移,以及从原发性疾病到晚期疾病的进展,包括建立多部位转移的能力。
原位 PDX 乳腺癌模型中的自发转移通常发生在人体相关部位,例如肺脏、淋巴结、骨骼、卵巢和腹膜。此外,可以从涵盖原发性和转移性疾病的同一患者中生成成对模型,也可以从患者的进展性转移治疗过程中生成多个模型(包括疾病敏感性/耐药性模型)。
还建立了将生物发光成像标记物纳入从 PDX 分离的肿瘤细胞中的方法,以便在体内和体外有效地检测来自多个次要器官的转移性病变。与功能基因组筛选相结合,原位 PDX 乳腺癌模型还可用于识别
驱动或抑制转移的基因。
PDX 乳腺癌模型的优势和挑战
使用 PDX 对转移性和非转移性乳腺癌进行建模有几大优势,包括:
- 从长远来看,PDX 在连续传代中高度模拟了亲代肿瘤的组织学、基因组和结构特征,尽管已知在P0(小鼠最初传代)会发生某些异质性。
- 由于 PDX 直接来自患者,所有乳腺癌亚型均体现在PDX 模型库中,该模型库现可购得。其中包括 luminal A 亚型,其为ER+生长缓慢型肿瘤。ER+ PDX 在临床前研究中具有明显优势,因为缺乏雌激素依赖性或内分泌耐药性人类乳腺癌模型。
- 连续移植能够使最初有限的组织供给得以扩大。
- 出于药物开发目的,PDX 模型的生长可以在大量动物中同步,从而可以在体内对药物进行疗效检测。
研究人员还应意识到与使用 PDX 模型相关的挑战,包括:
- 生成自发 PDX 转移模型需要高超的技术专长。
- 从头开始建立 PDX 模型非常耗时,研究人员应考虑建立所需模型需要的时间。
- 为了捕捉在临床上观察到的患者间异质性,研究人员应考虑使用 PDX 模型库,而不是单个独立的模型。
结论
转移性乳腺癌仍然是乳腺癌患者死亡的主要原因。能够更好地模拟所有转移过程的新型临床前模型,更有可能产生可以提高临床成功率的可转化研究。因此,在选择转移性乳腺癌模型时应谨慎考虑。利用 PDX 模型对转移性乳腺癌进行建模,为快速进展的转移性疾病药物发现计划提供了一种高度转化的选择。
有关 PDX 模型的更多信息,请访问我们的网站。观看由 Rajendra Kumari 博士主持的“针对晚期乳腺癌的药物开发临床前解决方案”的点播网络研讨会,以获得更多见解。