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用人源化PDX预测性免疫肿瘤学研究

2018-05-31

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患者来源的异种移植(PDX)模型通常是免疫缺陷的,并且不适用于大多数免疫肿瘤(I / O)药物研发。但是,人源化PDX模型具有人免疫系统,可用于免疫治疗研究。高度预测的人源化模型在免疫肿瘤研究领域开辟了新的应用。

用PDX肿瘤模型评估免疫治疗

免疫肿瘤疗法不直接攻击肿瘤细胞,而是通过刺激免疫系统对抗肿瘤。这意味着I / O药剂的研究和评估需要在免疫完全系统中进行。

通过对人类疾病的密切概括以及提供高度预测性数据,PDX模型是临床前肿瘤研究的关键工具。通过CD34 + HSC将这些模型人源化,用于小鼠中长期重建,PDX可以应用于免疫肿瘤学研究。

人源化PDX模型的优势

人源化PDX在免疫治疗药物研发中的四大优势

  • 人体特异性抗体:在没有小鼠替代,或者不存在交叉反应的情况下,这是非常重要的。
  • 已知的新型免疫肿瘤靶点:与药物靶向人源化模型(例如小鼠免疫系统表达人PD-1)相比,使用人源化PDX可以评估多个I / O靶标,同时更准确地模拟人淋巴细胞靶点的多样性。
  • 通过更好地捕捉人类免疫系统和肿瘤的多样性,进行人源化小鼠临床实验(MCT)。
  • 能够支持联合治疗方案,如I / O +靶向药物(从PDX集合中获得多种肿瘤遗传学,例如PD-1 / EGFR,CTLA-4 / BRAF)或用于双重免疫治疗。

PDX人源化小鼠临床实验(MCT)

免疫疗法的反应取决于宿主免疫系统的免疫状态和肿瘤的遗传/表型特征。临床前免疫肿瘤学研究需模仿这种变化来提供预测性数据,进而发现生物标志物。

在小鼠临床试验(MCT)中使用人源化PDX模型来重现和克服这种可变性。 n = 1设计能够测试多个干细胞供体的多个PDX模型,以说明供体之间的差异。这是针对人类患者的临床试验,因为每个模型/供体都是独特的组合。

实验显示,人源化MCT和临床实验之间有相关性,因此人源化PDX是关键的临床前I/O研究平台。

可以根据遗传数据来选择模型,如针对抗PD-1评估的PD-L1表达。选定后,1组模型排列在1组免疫供体上。例如,7个PDX与5个免疫供体结合形成35个不同的独立的“患者替代”进行分析。

模拟患者的反应

肿瘤生长抑制、肿瘤浸润淋巴细胞分析和组织学可以显示响应和非响应,通常在所有供体或免疫系统中没有一致的PDX响应。因此,人们开始了解哪些患者和肿瘤特征可以调控这种反应。

下游免疫表型分析可以通过比较应答和无应答的特征。这些分析可以覆盖一般肿瘤浸润免疫细胞群,以及更具体的标记评估以推断哪种细胞类型可以促进或抑制反应。

人源化传统PDX研究记忆反应

研究者需要人源化来观察某些免疫肿瘤药物如PD-1的体内药效。

随着细胞生长速度加快,人源化的常规细胞系来源的异种移植证明该研究是理想的选择。例如,在观察抗PD-1效应对三重阴性乳腺癌常规异种移植影响的实验中,只能在人源化模型中观察到肿瘤生长抑制。

这些人源化异种移植模型可以用相同的方式重新接种。如果再次接种后都没有肿瘤生长,则展示了免疫反应的记忆特征。

人源化PDX扩展了免疫肿瘤学的研究能力

人源化PDX模型是免疫肿瘤药物开发的重要平台,该类模型能够使研究人员在真实的临床环境异质性下模拟药物、癌症和免疫系统之间的相互作用。

Topics: Oncology

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