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大规模免疫治疗筛查:如何以及为什么?

2019-04-25

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了解更多关于肿瘤免疫治疗大型体内筛选平台以及筛选平台中的多种免疫健全小鼠模型

为什么免疫治疗需要用多个动物模型进行筛选?

免疫治疗和联合疗法本质上是非常复杂的,因此临床前在相关的免疫健全的动物模型上广泛的测试对评估疗效,探索相关机制,以及揭示潜在的安全隐患并优化治疗方案是非常重要的。

评估新的免疫疗法和联合疗法的方式之一是通过大型的I/O动物模型筛选平台。这些动物模型筛选平台的相关性越来越好的原因有几个,包括个体免疫型的差异化以及对多种肿瘤模型的需求。

在临床前实验中,组内和组间的差异化的发生是因为免疫系统很复杂并且在有机体中免疫系统还会和肿瘤微环境以及肿瘤之间有复杂的相互作用。例如,虽然syngeneic小鼠模型所用的小鼠的基因组成是相同的,但是每个个体小鼠有自己独特的免疫特性(immune signature)。这些内在的不同导致了对治疗的反应的不同,因此需要在多种临床前模型中进行验证以提供足够的数据量用于统计分析。

同时也需要通过在各种不同的模型上的测试来了解I/O药物在不同的分子驱动和肿瘤免疫微环境的条件下的药效。我们经常不能解释为什么有的病人有响应而有的没有。因此,通过这些肿瘤发生分子机制不同,以及肿瘤免疫微环境不同的模型上进行药效测定可以进一步研究药物的作用机制,药代动力学效应,以及发现药物治疗潜在的生物标记物。

免疫健全小鼠模型用于免疫疗法的临床前筛选

Syngeneic 模型

用于评估免疫疗法药效的主要动物模型是Syngeneic 模型,通常被用作免疫治疗研究的工具模型。Syngeneic 模型是小鼠的肿瘤细胞系生长在具有相同的遗传背景的免疫健全小鼠体内的鼠源肿瘤模型。

Syngeneic 模型的一个最重要的优势是可以快速的建立大量的荷瘤小鼠。另外,有很多的历史数据可以参考比较,因为Syngeneic 模型已经建立并应用了几十年了。

最重要的,Syngeneic 模型能够代表临床上广泛的免疫表型,使得Syngeneic 动物模型成为很好的测试免疫调节药物的大型药效筛选平台。

通过评估候选化合物的药效来确定“响应者”和“不响应者”,Syngeneic 模型被广泛的应用于概念验证。Syngeneic 模型也可以用于评估候选化合物对肿瘤,血液和免疫相关的脏器的免疫细胞分型(immune profile),以发现具有药效预测作用的生物标记物,以及了解药物的作用机制。

其他免疫健全动物模型

Syngeneic 模型为免疫调节药物的药效评估和筛选提供了一个很好的起点,但是他的局限性是模型的数量非常有限。由于细胞系已经在体外多次传代,具有遗传漂移(genetic drift)以及肿瘤突变负荷增高的风险。

对于一些肿瘤类型来说,Syngeneic 模型并不是作为药效评估的很好的模型,因此其缺乏专一性,疾病相关的突变和肿瘤微环境。例如,Pan02是很常用的一个小鼠胰腺癌模型,但是这个模型缺乏KRAS突变,而这一突变在大于90%的人胰腺癌中存在。

同源肿瘤模型

同源肿瘤模型为测试免疫治疗药物提供了另一个选择。同源肿瘤模型来自于基因改造或者致癌物质诱导的肿瘤,这些肿瘤包含临床相关的肿瘤驱动突变,例如KRAS, p53, and PTEN。同源肿瘤模型和传统的syngeneic模型相同,也是肿瘤生长在同样遗传背景的免疫健全小鼠的体内,因此可以测试鼠源替代抗体(surrogate antibody)以及具有品系交叉结合的抗体。

和syngeneic模型不同的是,同源肿瘤模型仅在体内传代,保留了和早期肿瘤微环境相关的肿瘤结构。和传统的基因工程小鼠模型不同的是,同源肿瘤小鼠的肿瘤的生长可以相对的同步化,因此可以评估药效,也使得同源肿瘤模型可以作为一个很好的大型药效筛选平台。

同源肿瘤模型具有病人相关的肿瘤驱动基因突变以及相似的肿瘤微环境,因此可以克服传统的syngeneic模型的缺陷,作为一个理想的大型筛选平台和syngeneic模型互补。

总结

大型免疫治疗药物体内筛选平台为评价客户测试药物的药效,药代动力学特征以及发现对治疗响应的模型和生物标记物提供了一个快速和高效的服务平台。通过利用这些临床前动物模型进行实验,可以更有效的推进您的免疫治疗药物。

Topics: Oncology

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