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联合疗法和肿瘤同种移植模型

2019-05-07

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了解更多关于使用同种移植肿瘤模型评估包括免疫疗法在内的肿瘤联合疗法的信息

什么是同种移植肿瘤模型?

同种移植肿瘤模型,是指将转基因小鼠的肿瘤移植至同种系宿主的模型。由于不需要在体外维持,这种模型同时保留了肿瘤相关的突变以及与原始肿瘤微环境相关的肿瘤架构。这意味着,同种移植肿瘤模型拓宽了具有免疫活性的临床前模型的选择范围,这种模型比传统的同源肿瘤模型更为适用。

在这篇文章中,我们关注的是同种移植肿瘤模型如何用于评估免疫联合疗法,为下游临床研发提供临床前的证据。

免疫联合疗法的兴起

免疫检验点抑制剂(ICI)彻底改变了癌症治疗领域。ICI的工作原理是阻断肿瘤或免疫细胞表面抑制免疫反应的蛋白,使得患者自身的免疫系统能够更好的对抗疾病。

然而,尽管免疫检验点疗法在许多患者中都是有效的,仍然有相当多的一部分患者对治疗没有反应。当前迫切需要将持久的疗效反应扩充至更多的肿瘤类型和更广泛的患者范围。

ICI与靶向治疗联合疗法

解决这一需求的方法之一是将ICI与能够建立良好的肿瘤免疫微环境的靶向药物结合起来进行联合治疗。靶向治疗在相当大范围的患者群体中往往都是快速有效的,但是伴随其适应性耐药的产生,疗效反应的持久性不良。将这些制剂与ICI进行联合治疗可以提供患者所需的持久性药物反应。

此外,近期的研究发现失调的细胞信号通路也对全身及瘤内的抗肿瘤免疫反应具有免疫调制作用。这表明将分子靶向治疗与ICI联合应用可以产生协同的抗肿瘤效应。

ICI与PARP抑制剂联合治疗

PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)抑制剂,如他拉唑帕尼(Talazoparib)和奥拉帕尼(Olaparib),以其抑制DNA修复及诱导肿瘤细胞死亡的功能而闻名。近期对PARP抑制剂的研究发现它们也具有调节肿瘤免疫微环境的作用。在具有BRCA(乳腺癌易感基因)突变的细胞中,由PARP抑制而引发的合成缺失增加了基因组的不稳定性及细胞的死亡。这进一步增加了新抗原负荷及T细胞的抗肿瘤效应。

在一个最近的研究中,探索了一种新的联合治疗理论——将高选择性抑制PARP1/2的抑制剂尼拉帕尼(Niraparib)与ICI联合治疗。包括同种移植肿瘤模型在内的大量体内肿瘤模型被用于研究该联合治疗的功效。这些模型涵盖多种不同的特征,比如BRCA功能健全或缺陷,尼拉帕尼敏感或耐受等,用以回答不同的问题。

在BRCA功能缺陷或健全型肿瘤中的联合治疗效用

尼拉帕尼和PD-1抗体的联合治疗药效首先在包括BRKras(同源)和MDA-MB-436在内的BRCA功能缺陷型NOG-EXL人源化模型中得到验证。

联合治疗的药效也在一些BRCA功能健全型的肿瘤中进行了验证,其中包括SK6005,SA9003以及BL6078等同种移植模型。有趣的是,尼拉帕尼在所有BRCA功能健全型的肿瘤中都能够促进ICI的药效。

值得注意的是,SK6005同种移植肿瘤模型对50mg/kg剂量的尼拉帕尼单药治疗敏感,治疗使得免疫细胞向肿瘤处募集。在尼拉帕尼剂量减半时,这个模型对尼拉帕尼及PD-1抗体单药治疗都存在耐受性,但是对二者联合治疗有反应。

在BRCA功能健全或缺失的模型中,尼拉帕尼的免疫调制作用体现在干扰素通路激活和免疫细胞浸润增加。在这个研究中,作者推测这些作用会促进免疫检验点的阻断效应。

BRCA同源重组型功能健全的患者群体急需一个有效的治疗手段。因此,PARP抑制剂可以增加BRCA功能健全型肿瘤对ICI的敏感性这个事实为患者提供了一个潜在的积极前景。

在这个精妙的研究中,同种移植肿瘤模型支持了目前正在检测的PARP抑制剂于ICI疗法联合治疗的临床策略。下一步的关键是明确能从这种联合治疗中获益的患者群体。

靶向药物与ICI联合治疗的前景

在使用新的靶向药物与ICI联合治疗的过程中,对方案安全性的充分评估非常重要。去除免疫系统中的检验点或者潜在的内源细胞毒性反应可能产生不良毒性反应。

在靶向药物与免疫疗法联合治疗的相关研究中,已经发现了存在免疫相关的不良反应。比如,在EGFR或EML4-ALK阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)中,靶向治疗与ICI联合疗法被发现与毒性增加相关,并且不伴有临床效益。BRAF抑制剂与CTLA-4抗体的联合治疗也存在令人担忧的毒性反应。

因此,在研究早期检测这些联合疗法的时机和安全性至关重要。在相关的临床前模型,如同种移植模型中彻底的检测不同的联合给药方案是使得靶向治疗与ICI联合治疗能够成功获得临床效益的关键。

Topics: Oncology

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