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移植物抗宿主病:疾病种类以及如何构建相应模型

2020-01-13

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不同种类移植物抗宿主病以及相关的临床前模型的总结

什么是移植物抗宿主病?

异体移植是指将来自于供体的器官或组织移植到与供体基因不同的受体上。受体自身的免疫系统会对被移植的异源组织或者器官产生的复杂的免疫反应,又称为移植物排斥。

当移植物中含有大量来自于供体的免疫细胞时,比如在异源造血干细胞移植中,来自于供体的免疫细胞也会对受体体内的细胞产生排斥反应。这种情形就被称之为移植物抗宿主病。

因此,异源移植中会产生两种不同的排斥反应:第一类为移植物排斥,即受体体内的免疫系统对移植物的排异反应;第二类为移植物抗宿主病,即移植物中来自于供体的免疫细胞对受体体内细胞的排异反应。

干细胞移植与移植物抗宿主病

造血干细胞移植,包括骨髓移植和脐带血移植,对于患有血液肿瘤比如淋巴瘤或者白血病的患者而言是一种可以拯救生命的治疗方案。造血干细胞移植中发生的移植物排斥比较少见,而移植物抗宿主病则成为主要的临床并发症之一。

当然移植物携带的受体淋巴细胞一方面会在抗肿瘤中发挥重要作用,比如通过移植物抗肿瘤机制来抑制肿瘤复发,同时也这些淋巴细胞也会导致移植物抗宿主病。这些淋巴细胞会对重要的器官造成的伤害,比如皮肤,肝脏,肺,胸腺,胆等,甚至威胁到生命。这些并发症也使得移植物抗宿主病成为增加造血干细胞移植相关的发病率和死亡率的主要因素之一。

临床中一般通过使用非特异性的免疫系统抑制药物来抑制移植物抗宿主病的发病。但是,开发可在保留抑制淋巴细胞抗肿瘤活性的同时又能抑制移植物抗宿主病的全新治疗方案也是尤为重要的。

急性和慢性移植物抗宿主病

移植物抗宿主病分为急性和慢性两种。

急性移植物抗宿主病主要是由来源于供体的淋巴细胞造成的直接伤害,相关症状通常会在移植后的数周内发生。慢性移植物抗宿主病目前的发病机制尚不清晰,主要表现为与自体免疫反应相同的症状,且症状可能需要在移植数年后表现出来或被发现。

一些研究者认为慢性移植物抗宿主病是急性移植物抗宿主病的后期表现,也有研究者认为其具有独特的特性。造成这种分歧的原因之一主要是缺乏相关的慢性移植物抗宿主病临床前研究模型。

移植物抗宿主病鼠源模型

目前,研究者通过在不同品系小鼠中进行骨髓移植建立了一些鼠源模型。可用于构建此类模型的小鼠可以是拥有相同的背景但在基因方面有些许差别的小鼠品系,也可以是拥有不同遗传背景的小鼠品系。相关的模型如下:

当然这些模型也有其自身方面的一些局限,包括:

  • 小鼠是在无菌环境中饲养的,而临床中患者的免疫系统在移植前和移植后都会经常受到环境的影响。

  • 特定的模型中供体小鼠品系和受体小鼠品系的基因背景与免疫背景缺乏多样性

  • 人类和鼠的免疫系统本身客观存在的巨大差别

移植物抗宿主病人源化小鼠模型

为了避免人类和鼠免疫系统的差别产生的相关问题,移植物抗宿主病人源化小鼠模型的需求一直在增长。这类模型主要通过将人类的干细胞或者外周血单核细胞(PBMCs)等移植到免疫缺陷小鼠中。因为此过程涉及到人源到鼠源的转移,此类模型也可称为移植物抗宿主病异源移植模型。早期的模型包括BLT人源化NSGTM小鼠,目前研究者已逐步弃用这些模型。

通过将人类CD34呈阳性的干细胞移植到经过辐照的NSG小鼠同样可以用于建立慢性移植物抗宿主病小鼠模型。CD34阳性细胞移植并非每次都可以成功,主要取决于来自于受体的CD34阳性干细胞的人类白细胞抗原(HLA)的类型。另外也可通过使用可合成人类细胞因子的转基因小鼠来提高慢性移植物抗宿主病在HuCD34+NSG小鼠建模的成功率。

急性移植物抗宿主病模型可通过直接改造已有的PBMC小鼠模型而建立,例如将外周血单核细胞 (PBMC)通过腹腔或者尾静脉直接注射到NSG免疫缺陷小鼠中。这些模型中的移植物抗宿主病的表现及发病程度会取决于PBMC的供体以及PBMC的注射量。而且此类模型还可用于研究不同种类免疫细胞在移植物抗宿主病中的作用,比如通过将特定的免疫细胞富集后注射到小鼠体内。

Topics: Blog, Oncology

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