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使用类器官了解结直肠癌的机制和进展

2020-04-04

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了解如何使用健康组织和肿瘤来源的类器官来揭示疾病机制,从而探索结直肠癌与维生素D缺乏症之间的联系。

研究维生素D缺乏症和结直肠癌相关性的问题

由于肠道是维生素的主要靶点,因此维生素D缺乏症与结直肠癌进展和死亡的风险增加有关。但到目前为止,充分了解这些相关性仍然存在一些问题。

与其他组织相比,在小鼠小肠和大肠中都发现了较高水平的维生素D受体RNA。但是由于肠上皮细胞的高度更新,因此细胞存活期只有几天,无法长期在体外使用这些细胞。这意味着尚未在人类结肠组织中深入研究维生素D受体蛋白的表达和功能。

现在,一项新研究推进了这项研究的发展,通过比较健康的结肠类器官和结直肠肿瘤的患者来源类器官来研究维生素D缺乏症的影响。

结直肠癌的患者来源类器官的益处

类器官是一种3D干细胞培养体系,用于代表器官(包括结肠)的微型模仿环境。类器官来自于自我更新的干细胞群体,它们区分并组织成器官的微缩形式,从而保持遗传稳定性不受损害。

患者来源的肿瘤类器官显示成体干细胞在体外重新发育为3D自组织的组织。它们可以自我更新和扩增,并体现亲代癌症患者的体细胞拷贝数和突变特征。类器官的遗传和表型稳定性可以长期保持,器官功能也可以体现来源组织。

对于本研究,类器官通过其无限制的生长潜力为了解结直肠癌机制提供了机会,为研究提供了时间,而这一点体外细胞无法做到。研究团队通过分离肠道干细胞群体,成功地从90多位结直肠癌患者中创建了正常和结肠癌类器官生物样本库。然后将这些类器官用于研究维生素D的作用。

维生素D在正常和肿瘤类器官中的不同作用

通过比较正常和患者来源的肿瘤类器官,研究人员研究了维生素D对类器官转录组谱和形态的影响。研究发现维生素D对正常和肿瘤类器官具有相反的影响:

  • 正常类器官:维生素D下调分化基因并诱导干性相关基因(例如LGR5、SMOC2、LRIG1、MSI1、PTK7和MEX3A)的表达,从而支持维持干性表型。
  • 结直肠癌肿瘤类器官:维生素D发挥促分化作用。

总体而言,数据首次表明维生素D对人类结肠干细胞具有调节作用。这表示维生素D对结肠上皮细胞具有自我平衡作用,可能对结直肠癌产生影响,维生素D可能起到保护作用。

类器官的挑战

尽管这项研究表明类器官对于研究疾病机制的价值可能无可估量,但研究人员也谈到了使用这种新工具的挑战。需要优化培养条件、方案和试剂,也需要优化为每种不同器官类型设置标准培养。为了成功用于转化应用,通常需要专家服务提供商

肿瘤类器官Clevers实验室首创开发,这些方案由Hubrecht Organoid Technology (HUB)建立,可提供当今日常使用的肿瘤类器官金标准。生成本研究中使用的肿瘤类器官时遵循了这些方案。

结论

患者来源的肿瘤类器官及其相对的正常组织提供了新型3D研究系统,可对结肠癌进行新研究。在这项研究中,肿瘤类器官帮助揭示了结直肠癌背后的机制,而常规的体外研究无法做到这一点。

Topics: Blog, Oncology

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