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血癌之人源化肿瘤动物模型:急性骨髓性白血病

2017-09-21

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我们过去有不少的文章探讨了人源化肿瘤动物模型的好处,这些模型主要来自于实体的肿瘤。但是也可以用来研究血癌。

成人急性白血病中最常见的就是急性骨髓性白血病 (Acute Myeloid Leukemia, AML)。一般是化疗来治疗,虽然能够缓解却不能治愈该疾病。由于缺乏AML模型,因此在研究白血病以及研发新的疗法的过程中遇到了许多困难。

这篇文章将介绍 AML 人源化肿瘤动物模型的发展以及可以从这类模型中预期哪些成果。

如何制作一个 AML 人源化肿瘤动物模型?

骨髓样本是从 AML 确诊病患身上取得。 单核细胞像是NOD/SCID等,被分开来后会被植入已接受照射的老鼠内,并每周观察白血病细胞(CD45+)的外观 ,通常约四周就可以观测到变化。

原生的 P0 老鼠细胞可以重复植入到不同的老鼠中,制作稳定的 AML 模型。 模型细胞也可以利用液态氮冷冻,需要使用的时候再解冻。

AML 人源化肿瘤动物模型的特性

比起实体肿瘤的人源化肿瘤动物模型,血癌与 AML 人源化肿瘤动物模型可以透过在线数据库来归类与储存数据,帮助研究员选择需要的模型。

首先需要收集病患的数据,例如年龄、性别、人种、以及人源化肿瘤动物模型数据库中不同的疾病亚型。 而像是首次验血结果、骨髓型态、治疗病患的方法以及反应等讯息也都会被记录。

研究会纪录病患免疫表型讯息与突变,之后便可以与人源化肿瘤动物模型抗原表达和基因分析比较,来确认原始疾病有完整复制过去。

多元的 AML 人源化肿瘤动模型表型

由于需要依赖模型亚型以及人源化肿瘤动物模型疾病,现有的模型可以用来观察多元的 AML 表型,包含了骨随模型和能够显示外围器官和脾脏肿大的人源化肿瘤动物模型。

免疫组织化学染色法可以用来呈现 hCD45 阳性细胞渗入至像是骨头、脾脏、肺、肝等器官。

标靶药物研发所需要的突变样本

当 AML 疗法往客制化药物与标靶治疗发展,就会需要用到临床 AML 环境中发现的一般突变的模型。 研究员认为AML白血病体壁基因的改变是因为:

  • 一级突变启动了增值途径
  • 二级突变损害的正常造血分化,使白血病病发

一级突变包含了 (1) :

  • FLT3 (内部串联重复, ITD和酪氨酸激酶主体突变, TKD): 约有 28% 的案例
  • K/NRAS: 约 12%
  • TP53: 约 8%
  • c-KIT: 约 4%

二级突变包含了 (1) :

  • NPM1: 约 27%
  • CEBPA: 约 6%

第三级的突变近期也出现下游效应在细胞分化与增值中,包含表观遗传修饰中的突变 (IDH1、IDH2、以及DNMT3A) 。

人源化肿瘤动物模型的突变组合可用在临床实验,也是次世代 AML 标靶药物的研发计划中不可或缺的一块拼图。

模型必须能够完全表现人类症状

过去的纪录显示,市面上有的模型都属于暂时性的,无法透过路径传递,也缺少疾病症状与死亡样本。 即使这些模型能够反应出的总量,他们的功能还是有限的,从病患的来源到无法再生使用,因此研究最好能在第一次就完成。

可连续移植的模型也被研发用来显示常见的白血病症状与计算死亡数,代表着它们更能够在临床钱药物研发中表现出人类会有的症状。 这些都是为了全方面研究AML的疾病情况必须拥有的。

永远需要验证模型

有如其他的肿瘤模型, AML 模型也需要经过严格的把关及验证,通常是透过短串联重复的指纹基因验证,以及监测多个稳定成长通路。

虽然没有将 AML 人源化肿瘤动物模型的所有功能列出来,但可以提供研究员对于该疾病研究一个很好的开始。

参考:

  1. De Kouchkovsky and Abdul-Hay. Acute myeloid leukemia: a comprehensive review and 2016 update. Blood Cancer J 2016;6(7): e441.

Topics: Oncology

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