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人源肿瘤免疫药物标靶模型初学者指南

2017-09-19

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我们近期在「使用稳定/暂时性人员肿瘤免疫模型」的文章探讨了评估疗效所需要的工具,但其中有个问题是捐赠者数量有限,因此研发出了一种独特、嵌合、的人源化药物标靶模型。

克服人源化模型之间的差异性

人源化模型能够显示出不同的治疗反应。在一个稳定的人源化老鼠模型中,我们能够看到捐赠者之间的差异,但若是一个研究需要重新开始,原始的捐赠者则无法再次使用。而一个暂时性的人源老鼠模型,能够透过使用最后两个不同的捐赠者的PBMC解决这个问题,但差异性还是有机会存在。

人源化药物标靶模型就是设计用来解决这样的问题,并提供在进入到临床实验前一个体内免疫疗法评估。

利用 CRISPR/Cas9 将人类药物标靶敲入

这个平台提供符合人类疗法的体内评估模型,例如检查点抑制剂。在每一个老鼠模型里,老鼠蛋白药物标靶如PD-1、CTLA-4、OX40皆被敲出,再将人类的部分敲入。

这都是透过 CRISPR/Cas9 技术达成的,并创造了一个有外显子 (PD-1 exon2) 或是受体基因变成 OX40 的嵌合模型。FACS分析法通常是用来确保人类蛋白有正常表达。

目前发展出双敲入模型用来测试人类联合疗法。另外还有单敲入模型,但只能用来测试人类抗PD-1抗体与标靶老鼠抗体的结合。

人源化配体模型

很明显的,不是每一种疗法都靶向受体,利用同样的科技也能够创造出配体的同源模型,例如人源化 PD-L1 的 MC38 模型。

人源化 PD-L1 配体异种移殖与 PD-1 受体老鼠模型可以结合,重新创造出一个完整人类配体/受体的复合体。PD-L1也可以用老鼠模型代替,结合肿瘤与老鼠来表达hPD-L1可以确保完整呈现肿瘤与宿主树突细胞。

药效测试与免疫组合模型

这类的模型主要是用来做药效测试,像是个别药剂与联合检查点抑制剂,提供临床前数据来协助拟定临床实验的计划。

下游的分析像是评估 TIL 也是很常见的,用来评估 CD3+T 细胞、CB8+ 细胞、或是自然杀手细胞在治疗后进入肿瘤与其他器官中的情形。

使用不同种类的模型

已经有许多模型可以用在检查点蛋白上,例如 PD-1、CTLA-4、OX40、CD137、TIM3、以及 PD-L1。另外还有正在研发的LAG3、GITR、CD40。

不只老鼠基因目前有检查点抑制剂,另外还有其他的人源化肿瘤免疫研究:

若想获得更多关于如何使用这些模型的方法,请参考:Li et al Experimental animal modeling for immuno-oncology.

Topics: Oncology

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