3D 成人干细胞（ASC）来源的肿瘤类器官，特别是在与高内涵成像（HCI）结合使用时，可提高药物发现数据的可译性。在本文中，我们将探讨这两种技术的结合如何使研究人员能够开发出高度全面的预测性数据，从而使他们能够在药物发现的早期做出更好的决策，同时提高最有前景的先导化合物的可译性。
肿瘤药物发现的当前挑战
肿瘤间和肿瘤内异质性是癌症治疗过程中面临的一项持续挑战，被认为是开发新型、安全和有效抗癌药物的主要障碍。尽管研发这些药物投入了大量的时间和资金，可能需要花费数年时间和数十亿美元，但所取得的成功相对有限。
例如，一项分析发现，肿瘤临床试验的失败率为 97%；尽管那些采用生物标志物策略进行患者选择的肿瘤临床试验的总体成功概率更高。得出这一统计数据的一部分根本原因在于，大多数高通量药物筛选均在易于建立和操作的 2D 细胞系中进行，可为早期决策提供快速结果。
但是，这些细胞系的生理相关性并不理想。例如，一项分析表明，在体外生长并在体内移植的永生细胞系与原始组织或肿瘤的相似度最小。此外，已适应在 3D 肿瘤微环境（TME）之外生长的细胞系暴露在压力源和遗传变化中，这些压力源和遗传变化并不能准确地概括患者体内发生的情况。因此，需要更多与患者相关的体外模型，以帮助减少肿瘤开发中药物的高消耗率。
用于药物筛选的 3D 体外类器官
根据先前文章中所载的更深入描述（例如，此处和此处），肿瘤类器官优于使用独家Hubrecht类器官技术（HUB）方案开发出的体外 3D 培养物。基于 ASC 生物学的重要发现，HUB 类器官可由经纯化的单个 ASC 或组织碎片生成，这些组织碎片在3D条件下生长时（例如，肠隐窝）含有具有干细胞活性的驻留细胞。重要的是，ASC 来源的类器官可反映在体内发现的 3D 复杂性。自使用HUB技术生成“迷你肠道”类器官的第一份报告发布以来，现已对各种组织进行了调整和改进，并且允许通过连续传代和冷冻保存来长期扩增类器官以供将来使用。
与其他依赖自发细胞聚集形成的3D 体外系统（例如，球状体）不同的是，HUB 类器官的形成由干细胞的独特性质驱动，这使得 HUB 类器官与体内组织具有许多共同特征（例如，形态、遗传组成和生理功能），使其成为与患者高度相关的药物筛选用3D体外肿瘤模型。
肿瘤类器官也非常容易受到基因操作的影响。基因编辑技术（例如，RNA 干扰或 CRISPR/Cas9）可用于生成具有特定遗传扰动的定制模型，这些模型可用于识别和验证生物靶点和机械生物标志物。
通过将这种模型与强大的 HCI 技术相结合，可实现3D体外类器官在药物筛选中的效率最大化。HCI 技术可穿透 3D 结构，对细胞的动态相互作用及其对候选药物的反应进行可视化处理。
将 3D 体外类器官与 HCI 相结合的价值
正如前一篇文章中所述，HCI 通常描述基于图像的自动化高通量技术，而 HCI 和分析（HCA）表示应用于 HCI 数据的多参数算法。HCI 和 HCA 平台使研究人员能够对药物与细胞的相互作用进行可视化和量化处理。将患者相关 3D 体外肿瘤类器官与创新性 HCI 和 HCA 相结合，可以为复杂的细胞系统生成极其详细的细胞生理学特征，这包括类器官和共培养物的多细胞结构，例如在免疫治疗效果研究中将肿瘤类器官与免疫细胞一起培养。
与固定终点测定（如 Cell-滴度 Glow[CTG] 发光法或细胞核计数法）相比，HCI 显著扩展了由细胞测定获得的信息量。通过在靶点/药物发现过程的早期将 3D 类器官与 HCI 相结合，可以降低下游失败的风险，因为只有在与患者高度相关的 3D 模型上进行检测的最具前景的候选药物才能从药物发现程序中脱颖而出。目前，正在使用类器官和 HCI 平台进行药物联合研究，以获得针对原发性治疗具有耐药性的难治性肿瘤的潜在治疗方案。
现有类器官生物库的价值
商用肿瘤类器官库（例如，OrganoidBase™）允许研究人员访问一个基于云的可搜索人源类器官（PDO）肿瘤模型数据库，该数据库具有匹配的健康类器官，适用于一系列癌症类型，包括乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌，并且注释了相关的组织病理学、IC50、基因组和转录组分析数据。生物库记录了肿瘤学家所遇肿瘤的突变多样性，并且提供了一个强大的模型来研究疾病进展，确定潜在的治疗方法，以及研究具有相同病理的不同患者所产生药物反应的变化。
此外，肿瘤类器官生物库是
用于筛选多种先导化合物的极好平台，其中高通量筛选（HTS）仪器将类器官分配至384孔板中，并将化合物引入每个孔。虽然可使用传统的体外测定（例如，细胞活力和增殖测定）来监测先导化合物对生物靶点的有效性，但HCI被越来越多地用于以高通量方式开发关于细胞对候选药物反应变化的全面数据。
结论
T采用 3D 成体干细胞类器官和高内涵成像技术转化药物发现有助于评估药物毒性，对最佳药物浓度进行可视化和量化处理，以及监测脱靶效应。这些技术使研究人员能够识别生物靶点，选出优势候选药物，并在患者相关样本中检测药物反应。这样就可以在药物发现过程的早期做出更好的决策，从而增加开发成功治疗药物的可能性。
冠科生物通过 OrganoidBase在线数据库为研究人员提供了适用于多种适应症的肿瘤特异性 3D 类器官。
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