不同的模型种类意味着不同的时间和成本投资，选择合适的临床前模型评估候选药物的作用机制和疗效具有一定的挑战性。然而，所选模型是否合适决定了指定候选药物能否取得成功。体外类器官模型是有力的临床前预测模型，非常适用于弥合传统2D体外细胞系和体内研究之间的差距。在向成本更高、耗时更久的体内验证研究过渡之前，3D体外类器官模型可提供比2D细胞系更具临床相关性的平台。
已发表的文献已经确证了以下两种模型之间药物反应谱的“生物等效性”（＞90%相关性）：相匹配的患者来源异种移植物（PDX）模型（即用于预测临床疗效的最佳临床前体内模型）和同一肿瘤来源3D体外肿瘤类器官模型。因此，肿瘤类器官模型可在高通量药物筛选和其他体外应用中用作患者替代物，降低与使用体内模型相关的成本和时间，同时还保持了临床相关性。本文重点介绍了使用具有高度临床相关性的患者相关肿瘤类器官模型推进以患者为中心研究的价值。
什么是肿瘤类器官？
类器官是3D体外模型，源自健康和患病组织。Hubrecht Organoid Technology（HUB）的科学家已制定专业方案，对直接源自各种原发性人类肿瘤的类器官（即肿瘤类器官）进行培养，从而保留癌症干细胞（CSC）区室。这些患者相关3D体外培养物准确再现了原患者肿瘤的表型、形态学和遗传特征。来自同行评审研究的数据（例如，点击此处和点击此处）已确定将 HUB 肿瘤类器官作为唯一具有临床相关性的3D体外模型，其具体特征如下：
- 长期培养和冷冻保存后的基因组和表型稳定性好，
- 临床预测性高，以及
- 相对于体内模型更易于扩展。
这些特征表明，肿瘤类器官可长时间传代，可创建肿瘤类器官生物样本库，且后续可对冷冻的肿瘤类器官进行融解，以进行后续研究，同时还在多个传代中保留了亲代肿瘤的表型和遗传特征。
肿瘤类器官源自直接来自患者肿瘤的组织（即患者来源类器官[PDO]）或源自在小鼠体内扩增为 PDX 的患者肿瘤组织（PDX 来源类器官[PDXO]），甚至源自患者来源原位异种移植物（即PDOX）。PDXO 和 PDOX 通过生成源自现有PDX的新肿瘤类器官模型，对 PDO 标本进行扩展用于群体研究。
2019年，冠科生物与 HUB 建立战略合作伙伴关系成为 HUB 临床前抗癌药物开发和验证技术的独家供应商。
应该使用 PDX 还是类器官模型？
PDX 是用于预测临床疗效的最佳临床前体内模型，能准确再现人类肿瘤的基因组和表型复杂性。由于 PDX 直接来源于患者肿瘤组织，因此其与原患者肿瘤的遗传完整性极为相似。此外，来自特定患者群体的 PDX 模型标本具有该群体中的肿瘤异质性。然而，该模型的开发和维护成本高且耗时，因此它们更适合用于后期研究，而不是用于候选化合物的早期大规模筛选。
3D体外类器官具有体外系统的灵活性，具有患者来源模型的预测能力。因此，它们的应用范围可扩展到系列体外研究，包括：
- 高通量筛选，
- 高内涵成像（HCI） （即评估超过500个表型参数），
- 剂量测定，
- 疗效量化，
- 组合策略，
- PDX 模型选择，以及
- 免疫治疗应用中的共培养。
由于PDXO 与 PDX 具有生物等效性，研究人员可轻松利用大量表征良好的 PDXO（即生物样本库）作为高通量药物筛选中异质性癌症患者群体的替代物。与体内研究相比，这不仅降低了成本，而且缩短了时间，同时保持了临床相关性。PDXO 平台筛选中确定的化合物可以使研究人员尽早做出决策（而无需等待后期体内 PDX 模型研究的结果），并推进更有针对性的体内疗效研究，对体外数据的预测置信度更高。
类器官模型：优势与挑战
如前所述，3D 体外肿瘤类器官比传统的2D细胞系更具临床相关性，同时与体内模型相比，3D 体外肿瘤类器官通常可以节省研究人员的时间和成本。此外，由于大多数可用的 PDO/PDXO 模型也可用作 PDX，研究人员可以直接获得反应灵敏的体内匹配模型，这些模型可以互补使用，以实现从早期体外研究到后期基于动物的验证试验的有效过渡。
有一项研究利用 PDO 发现了一种创新的临床治疗候选药物，其中重点介绍了使用PDO的优势。在这项研究中，Herpers 等人（由冠科生物的科学家支持）将 PDO 与 HCI 相结合，从功能上评估复杂的药物反应。通过高通量筛选和肿瘤类器官发现了一种双特异性抗体，该抗体可导致 EGFR 降解，特别是在 LGR5+ 癌症干细胞中，且对健康 LGR5+ 结肠干细胞的毒性最小。该抗体的作用在相匹配的体内 PDOX 和 PDX 模型中得到了进一步验证。该示例重点介绍了用 PDO 平台和 HCI 进行功能筛选以有效发现候选药物的潜力，同时在 PDOX 和 PDX 模型中开展的后续体内研究为PDO筛选结果提供了转化置信度。
研究人员还应该意识到一些与肿瘤类器官相关的常见挑战。例如，它们仅可用于上皮实体瘤，并且它们缺乏肿瘤微环境成分，但可通过肿瘤类器官共培养克服该局限性。最常见的方法是，与非自体人类免疫细胞进行共培养，该方法用于检测同种异体T细胞反应/肿瘤类器官的杀伤以及免疫检查点抑制剂的效力。
结论
使用 HUB 方案制备的肿瘤类器官准确再现了在亲代人类癌症组织中观察到的复杂性，并显示出高患者相关性和可转化性。鉴于其基本性质，肿瘤类器官在对药物发现具有重要性的各种应用（包括高通量测定）中也具有稳健性和可重复性，与体内 PDX 模型（更适合用于后期验证研究）相比效率更高。
利用表征良好的肿瘤类器官生物样本库和互补的 PDX 模型，研究人员具备了体外系统，弥合了传统2D细胞系的便利性和体内模型的预测能力之间的差距。这可以最大限度地提升具有高可转化性和临床成功的候选药物的选择机会。
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