肿瘤学正在持续发展，作为研究者和科学家，我们始终站在一线，寻找对抗癌症的创新解决方案。药物组合是颇具前景的研究方向。这个想法既简单又深刻：如果我们可以将两种或多种药物联合使用，放大它们的作用，从而产生大于单个药物影响的效果，将会怎样？欢迎来到药物协同作用的世界！
为什么使用药物组合？
众所周知，癌症不仅仅是一种疾病；而是多种复杂基因和分子相互作用的疾病。一种药物可能靶向作用于一种通路，而其他通路则可能不受影响，从而使癌症适应药物并产生耐药性。在这里，药物组合将大有可为。通过同时靶向作用于多种通路，药物组合可以：
- 减少耐药性： 多方面作用减少了癌症对治疗产生耐药性的几率。
- 提高效价： 多种药物可以放大彼此的作用，提高肿瘤抑制效果。
- 最小化副作用： 低剂量使用每种药物时，可在维持疗效的同时降低不良反应。
在体外研究中评估药物的协同作用
尽管药物组合的概念很吸引人，但找出真正具有协同效应的药物组合并非易事。过去，确定药物协同作用的方法，主要是使用复杂的统计学方法在细胞系中进行研究。这些涉及细胞系或类器官的体外研究为发现药物相互作用的机制提供了初步见解。在进行动物或人体试验之前，他们对于筛选潜在的组合药物极具价值。
体内模型的突破与挑战
但是，在动物研究方面，药物组合的发展尚不成熟。使用小鼠肿瘤模型进行的体内药物协同研究缺乏稳定可信的统计学方法，可能导致假阳性结果。问题显而易见：在动物研究中表现出“协同作用”的药物组合可能在临床试验中失效，导致时间和研发资源被白白浪费。
我们最近在学术期刊《癌症研究通讯》（Cancer Research Communications）上发表的文章将解决这一问题。我们首次引入了一种方法，在 PDX、CDX 和同源基因模型中可靠地评估了药物协同作用。这种方法的独特之处在于它能够直接依据肿瘤体积数据计算协同作用，而无需对肿瘤生长行为做出假设。
我们的主要研究亮点：
- invivoSyn 方法这种方法使用一种称为 eGR 的疗效指标，其测量一个研究周期内的肿瘤平均生长速率。该指标可作为评估小鼠肿瘤体积变异性的因子，用于计算协同作用评分、联合指数和统计学置信区间（图1）。
- 药物协同作用在体外和体内研究中的相互验证： 我们用 invivoSyn 证实了在细胞系中显示出协同作用的组合，在小鼠模型中也能显示出协同作用。例如，在小鼠中，SN-38 与 rabusertib 联合给药比单独给药能更有效地抑制肿瘤（图2）。
- 药物协同作用在体内研究中的直接评估： 该团队的方法直接评估了药物在小鼠体内的联合作用，揭示了不同模型中肿瘤免疫的作用。抗 PD-1 和抗 CD8 联合治疗时，观察到了拮抗作用，这项发现值得关注。
图1. 体内药物协同作用定量分析，基于药物效应的无偏度量方法
（A）eGR 是一种体内药物作用的无偏度量。上图显示了两条合成曲线，用于说明目的，描绘了通过肿瘤体积（TV）测量的肿瘤生长和缩小情况。下图以自然对数标度显示了相同的肿瘤生长曲线，并说明了 eGR 的计算方式，其被定义为 2AUC/d2，其中 AUC 为有色区域的大小，d为以天为单位的研究持续时间（详情见文中的方法）。
（B）四臂设计是最常见的体内联合用药研究，含有四个治疗组：溶媒对照、药物 A、药物B和药物 A+B，两种药物均为固定剂量。一组通常有多只小鼠，其肿瘤生长曲线和TV数据点的数量不同。
（C）四组平均肿瘤生长曲线。药物A、B、A + B的相对生存期是基于某一天的TV计算的，然后联合指数（CI）和协同作用评分（SS）在几种模型下进行估计，本图中仅显示了Bliss独立模型。
（D）计算联合指数和协同作用评分的自助置信区间和p值。红色拟合密度曲线覆盖的直方图显示了 CI 或 SS 的 1000个自助值的分布；红色垂直虚线表示叠加效应（CI为1，SS为0）；蓝色三角形表示CI或SS的计算值；蓝色水平线表示95%置信区间。invivoSyn 是我们方法以及实现它的软件包的名称。
图2. 在体内联合用药研究中验证体外药物协同作用。
TOP1 抑制剂伊立替康和 CHEK1 抑制剂 rabusertib 在 3 种结肠细胞系中表现出显著的协同作用，随后，我们在相关细胞系来源的异种移植物中对它们进行了评价。我们使用 CombPDX 和 invivoSyn 方法，重新评估了这些药物对三种异种移植物的体内联合用药影响：SW837（A-D）肿瘤生长曲线（A）。基于通过 CombPDX 方法（B）的 Bliss 独立模型的局部联合指数和全局联合指数（gCI）值，用 95% 置信区间和p值补充。通过 1000 次自助再抽样获得的 Bliss 联合指数（CI）值的密度分布。实际 CI 值（以蓝色三角形表示）及其 95% 置信区间（以蓝线表示）及其p值均使用我们的 invivoSyn 技术（C）推导得出。红色垂直虚线表示叠加效应（CI为1，SS为0）。通过 invivoSyn 方法（D）获得的 Bliss 协同评分的类似详细信息。SNU-81（E-H）和 LS-1034（I-L）遵循与 SW837 相似的模式。使用 CombPDX 网站上的数据显示了区段（B、F、J）中的结果。蓝色标记代表局部CI值，而垂直线表示 95% 的置信区间。值得注意的是，某些局部CI值不准确地落在了其各自的 95% 置信区间之外。
结论
总之，invivoSyn 框架是评价体内药物协同作用的有效工具。它得出的数据基于可靠的统计方法，有助于设计和说明联合治疗研究。由于药物组合仍然是治疗策略的关键，特别是在肿瘤学中，invivoSyn 等工具将成为指导实验设计以及治疗干预方面的无价之宝。未来可进一步探索，在 invivoSyn 中引入其他的药物相互作用模型，使 invivoSyn 能够应用于更加多元化的数据集。
CrownSyn—体内：引领未来
我们的创新方法将重新定义行业标准。对于肿瘤学专家来说，这是一个振奋人心的消息：我们自豪地向您介绍体内模型 CrownSyn，这是冠科生物首屈一指的服务。我们的目标旨在提高在体内模型中进行的药物协同作用研究，从而确保在临床试验前进行稳健的检测和验证。
作为临床前肿瘤学 CRO 的领导者，冠科生物始终站在创新的最前沿。通过在体内研究中使用 CrownSyn 等工具，我们正在为肿瘤学研究创造美好未来。
