继近期的讲座,我们将继续探讨类器官技术将如何改变临床前药物筛选的格局。这些常见问题概述了类器官在药物筛选中的优势、可扩展性及可转化性,为弥合实验室研究与临床应用之间的差距提供了一些见解。
1. 与传统细胞系相比,类器官在药物筛选方面的主要优势是什么?
类器官 提取自成体肿瘤干细胞,在高度模拟其组织来源的环境中培养,使其在遗传和形态上保持原生状态。与适应在塑料上生长的传统 2D 细胞系不同,无论在基因表达水平还是药物反应方面,类器官都与原始组织保持高度相似。得益于该高保真度,类器官成为预测临床前肿瘤行为的绝佳模型。
2. 类器官的可扩展性如何有利于高通量药物筛选?
先进的类器官培养方法具有提升可扩展性的优势,因此可支持高通量筛选和同时进行多种模型测试。这种能力对于高效进行大型组合筛选、促进联合疗法探索以及提高临床前药物测试的整体速度和范围至关重要。
3. 类器官技术在临床前药物筛选阶段面临哪些限制?
尽管类器官技术功能强大,但由于其来源于成体干细胞,因此该技术主要局限于上皮组织。该项限制意味着血液肿瘤、脑肿瘤和肉瘤等非上皮性肿瘤无法使用该技术建模;此外,还存在另一项限制,即这些培养物缺乏肿瘤微环境(TME)。但这个缺点也可以是一种优势:您可以加入特定细胞类型,来选择性地重建 TME,从而使模型系统完全符合特定的研发需求。
4. 患者来源类器官(PDO)与患者来源异种移植类器官(PDXO)之间的主要区别是什么
PDO 和 PDXO 均来源于患者组织,但在建立类器官模型之前的直接材料来源有所不同。PDO直接通过患者肿瘤组织培养获得,而PDXO则提取自最初在小鼠体内生长的肿瘤组织(PDX)。对于 PDXO 而言,这意味着可以保证有相关体内模型可用,从而提高其在后续体内研究中的效用。采取严格的质量控制措施,防止小鼠细胞污染。
另一方面,PDO 支持培养邻近的非肿瘤组织,从而为了解正常细胞与肿瘤细胞对药物反应提供独特见解。相比其他临床前模型,这是类器官的独特之处。此外,为了保证PDO模型在体内研究中的可转化性,我们正在建立PDOX生物样本库,利用 PDO 模型构建异种移植物模型。
5. 在药物研发中,采用大规模筛选方法的主要优势是什么?
大规模筛选方法,尤其是利用 类器官生物库 (如 OrganoidXplore™)进行筛选的方法,在药物开发方面具有显著优势。我们的筛选平台可以同时测试多种模型(目前多达50种,数量还在稳步增长中),可大幅提高药物测试通量。这有助于快速生成数据(项目开始大约六周即可生成),以便在药物开发早期阶段能够快速做出决策。
6. 大规模筛选如何助力生物标志物分析?
大规模筛选方法通过在多个类器官模型中同时测试单个药物化合物,有助于进行大范围生物标志物分析。如果组合中的所有模型均通过 WES 和 RNAseq 技术进行充分表征,研究人员可利用该方法观察各种模型的不同反应,从而将这些特定反应与是否存在某些生物标记物相关联。因此,该方法为深刻了解化合物的作用机制以及在不同生物学环境中的潜在疗效提供宝贵信息。这些数据对于确定可能从化合物中获益最多的潜在患者群体至关重要,从而为个性化医疗计划提供支持。
7. 大规模筛选在药物再利用中发挥什么作用?
大规模筛选评估了药物在多种疾病模型中的疗效,揭示出非预期的模式和潜在的新应用。针对不同适应症进行药物测试时,可能会在非预期适应症中发现确实有反应的模式。通过在代表不同适应症的各种类器官模型中进行药物测试,研究人员可以发现现有药物的以前未发现的治疗潜力。该方法不仅延长了药物的商业使用寿命,还可为选择有限的患者提供更快的治疗途径。目前,我们的筛选组合提供七种不同的癌症适应症。
8. 如何使用大规模筛选选择体内模型?
体内模型对于进一步的临床前研究具有重要意义,可以使用大规模筛选数据进行有效选择。事实上,我们为所有 PDXO 模型和部分 PDO 模型提供了匹配的体内模型。因此,您可以使用OrganoidXplore 筛选平台来选择体内模型进行后续研究。筛选组合越大,所产生的影响就越大。这些帅选技术有助于根据体外观察到的初步反应确定最相关的模型。研究人员将体外数据与体内潜在结果相关联,即可优先选择某些更有可能模拟人类疾病生物学和病理条件的体内模型。这种有针对性的选择提升了临床前试验的预测价值,还提高了药物研发管线的整体效率。
9. 大规模筛选方法对临床试验有什么影响?
大规模筛选方法可根据生物标记物特征对患者进行早期分层,从而大幅简化了药物研发管线。药物研发人员利用该预先分层过程可设计出更有针对性、更有可能成功的临床试验,这是因为他们从一开始就瞄准正确的患者群体。因此,这些筛选提高了临床成功的可能性,而且通过最大程度降低试验失败的可能性,降低了与临床试验的相关时间和成本。最终,进一步提升了药物研发管线的效率,并有可能更快推进有效疗法上市。
10. 基于类器官检测方法的稳健性和可重复性
这些检测方法具有较高的稳健性,其中Z因子平均值通常为0.7左右,表明具有出色的检测效果。对照变化极小(低于 20%),重复纳入标准治疗可在不同实验中进行一致的比较。为提高可重复性,我们还对技术进行了改进,例如采用实验室自动化和批量培养类器官进行重复测量,确保在长期研究中获得一致可靠的结果。具体来说,我们在一次实验中研究了一致性,比较了 10余次传代的直接反应,每次传代均反复采用相同的类器官培养物,并测试相同的直接反应。其中,我们发现 IC50 数据保持高度一致,充分说明了这些模型一般都能产生十分稳健且可重复的药物反应数据。
11. 冠科生物针对大规模类器官筛选这一主题提供了哪些服务?
冠科生物提供了先进的 OrganoidXplore™ 筛选平台,专为综合性类器官组合筛选而优化。该项即用型类器官技术可在短短六周内处理多达 50个模型。这项突破性服务的核心在于范围广泛、经过充分表征的 PDO 和 PDXO 模型库,包括重要的突变特征。该服务旨在提供肿瘤和正常类器官的药物反应的详细测量数据。此外,该服务还有助于探索得到经验证的靶点和先进的生物标志物分析支持的新癌症适应症。
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