2023 FDA审批通过的肿瘤药物

美国食品药品监督管理局（FDA）的药物评估和研究中心（CDER）在2023年批准了55种新药，这个数量在过去30年中排列第二（2018年批准59种新药），并且标志了2022年批准的药物数量增加了50%之多。

然而，尽管55种新药很多，但在临床试验和药物审批过程中失败的候选药物高达九成，更不用说那些未能通过发现阶段和临床前阶段的候选药物。这使得药物发现和开发的总失败率超过了90%。 

为什么大多数药物失败了？

图表（图1）： 药物发现和开发阶段及其失败率的概览。[修改自：Sun D, Gao W, Hu H, Zhou S. Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it? Acta Pharm Sin B. 2022 Jul;12(7):3049-3062

多年来，研发科学家们应用了很多成功的策略来改善每一个药物发现和发展阶段，但临床药物开发的成功率仍需提高。为什么大多数药物会失败呢？

临床前数据可能很有希望，但是主要有两个原因导致了大多数药物在临床开发中的失败：

• 临床疗效不佳
• 不可控的毒性

初步研究、筛选以及涉及实验室体外和体内测试的临床前试验，决定了哪些药物足够安全有效，可以继续推进。因此，临床药物开发成功的关键就在于这些早期阶段：靶点的识别与验证、候选药物的选择与优化，以及临床剂量、疗效和毒性的精准平衡。

举个例子，良好的靶点识别和验证可以确定靶点、疾病和正常组织之间的关系，并探索靶点结合和确定靶点调节是否会导致基于机制的副作用。此外，药物优化在药物效力/特异性、药物组织暴露/选择性以及平衡临床疗效/毒性所需的剂量方面给予同等重视，这可以改进候选药物的选择和临床剂量的优化。

通常，新药的开发需要超过十年的时间，成本超过10亿美元。鉴于极高的药物开发失败率，将药物候选物推进到临床试验I期需要不懈地追求创新。对于任何制药公司或学术研究机构来说，这都是一项巨大的成就。 

这篇文章分享了2023年肿瘤药物开发中的成功案例、趋势和挑战，以及2024年前景如何。 

2023年 FDA 审批通过的肿瘤新药 

2023年，FDA 批准了45种肿瘤药物。其中一些涉及新的适应症或对现有治疗的改进，还有13种新型抗癌疗法获得批准。以下是这些创新药的概述。 

表格（图2）：2023年 FDA 批准的肿瘤新药 

2023年肿瘤药物审批的趋势和挑战 

2023年，我们见证了治疗血液恶性肿瘤方面取得的重大肿瘤学进展，其中就包含了FDA批准的talquetamab-tgvs（商品名：Talvey）和 elranatamab-bcmm（商品名：Elrexfio）这两种新双特异性T细胞接合抗体用于复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗。 

FDA 批准了四种新的双特异性T细胞接合抗体（BiTEs）和一系列新的小分子疗法。然而，尽管近年来已批准了很多抗体药物偶联物（ADCs），但2023年的新肿瘤药物批准名单中却没有它们的身影。 

BiTEs（双特异性T细胞接合抗体）：

这一类肿瘤药物最早在20世纪60年代被提出，它利用了患者的免疫系统来对抗癌细胞。2023年 FDA 有四种药物审批通过，BiTEs 的通过总数达到了七种。

小分子药物：

这些包括像激酶抑制剂这样的靶向疗法，它们足够小，能够进入单个细胞以提供靶向治疗。小分子药物在2023年取得了真正的成功，有八种新型小分子药物获得了 FDA 批准，用于肿瘤学适应症。

ADCs（抗体药物偶联物）：

这些药物将化疗药物直接输送到癌细胞，同时避免损害体内的健康细胞。自2000年首次获批以来，已存在很多的 ADC 种类。尽管2023年没有像前些年那样产生新的 ADC 类型，但这一领域疗法现在各种策略迭出。 

尽管取得了这些令人兴奋的进展，但这一年还存在许多挑战。2023年普遍的财务窘境以及试验中断的持续影响在疫情期间阻碍了治疗进展。除此之外，针对 CD47 抗体药物的开发也受到了影响。由于对安全性和有效性的担忧，一些开发者项目关停，开发计划搁置。现在由于新的策略正在出现，曾被认为是增强化疗治疗血液癌症的希望的候选药物未来看起来飘忽不定。 

2月，Gilead公司宣布停止了其针对急性髓系白血病（AML）的magrolimab药物的研究。同月，Arch Oncology也结束了其针对CD47的抗体药物的开发，并关闭了其办公室。类似地，艾伯维（AbbVie）也退出了与I-Mab共同开发针对CD47的药物候选lemzoparlimab的合作，ALX Oncology在MDS（骨髓增生异常综合征）和AML（急性髓系白血病）项目取得不佳结果后，终止了这些项目。 

2024年肿瘤药物开发前景如何？ 

在2024年第一季度，FDA 共批准了14项肿瘤学新药，其中包括首个上市的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法。 

• Lifileucel（商品名 Amtagvi）是一种新免疫疗法，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤的成年患者。它是首个使用称为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的免疫细胞的癌症治疗。
• 与CAR-T细胞疗法类似，lifileucel 是通过使用患者的T细胞制作的。然而，与从患者的外周血液中收集T细胞的 CAR-T 细胞疗法不同，TIL 疗法使用的是从患者的肿瘤中收集的T细胞。

四月份对于肿瘤疗法来说又是一个极好的月份，FDA 批准了用于治疗包括 HER2 阳性实体瘤、早期非小细胞肺癌（NSCLC）、多发性骨髓瘤以及其他癌症类型的药物。五月，tarlatamab 提前获批用于治疗晚期小细胞肺癌（SCLC）。Tarlatamab 是一种研究性的双特异性T细胞接合抗体首类药物，旨在靶向 SCLC 细胞上的 DLL3 和T细胞上的 CD3。 

展望未来，过去几年的肿瘤药物开发趋势将继续，新兴公司将带来更多疗法——从2017年的 51% 增加到2022年的 71%。此外，美国之外的国家正在开发的药物数量也在增加，中国和日本在全球创新方面处于领先地位。

制药和生物制药行业认识到了加速药物发现过程并提高药物开发成功率的迫切需要。基于此，他们正在采用人工智能（AI）、尖端化学技术以及小分子化学探针和工具的最新技术进展，用以改善失败率，并最终增加可供患者使用的治疗种类和范围。未来几年，这些技术和科学进步如何影响药物发现和开发的成功率，让我们拭目以待。 

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