探索当前的小鼠临床试验分析方法，以及如何使用线性混合模型方法改进这些方法。
什么是小鼠临床试验？
小鼠临床试验（MCT）越来越多地用于肿瘤药物研发。MCT是为特定药物或联合治疗方案提供有关缓解者和无缓解者亚组的预测性临床前数据的群体研究。这为确定药物有效性和发现生物标志物提供了一个强有力的平台。
在随机、对照和具有统计学把握度的情况下，使用几组 患者来源的异种移植物（PDX），在人体临床试验中密切模拟MCT。MCT设计是模拟临床试验设置，使用大量PDX模型，每组仅有少量受试者。这颠覆了传统的临床前小鼠模型研究设计，后者通常使用少量模型和大量受试者。
MCT中的每个PDX模型作为患者的“替身”——意味着PDX维持了原始患者肿瘤的病理学。通过在MCT中使用大量PDX，复制了肿瘤学临床人群的肿瘤间和肿瘤内异质性。
MCT在药物研发过程中具有多种用途，可用于检验一系列假设：
- 侧重于靶点的假设，即多种癌症类型中的一个靶点/突变。
- 侧重于适应症的假设，即可能有多个驱动突变的一种癌症类型。
研究设计可以模拟I期和II期试验，以回答关于有效性/疗效、疗效和基因型相关性、生物标志发现和探索耐药机制等方面的许多问题。
如何分析小鼠临床试验？
与人类临床试验相似，小鼠临床试验目前使用基于终点的方法分析药物有效性。对于人体试验，分析指标包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR；同时考虑完全缓解百分比和部分缓解百分比）。
PDX研究分析采用了一些独特的终点：
- 肿瘤生长抑制（TGI）
- ΔT/ΔC（药物组和溶媒组相对于初始体积的肿瘤体积变化）
- 生长率差异/比值
- 试验结束时或特定日期的肿瘤体积变化百分比。
MCT超越基于终点的分析
然而，很明显，使用基于终点的方法并不完全适用于MCT分析。虽然这些方法在MCT中使用方便并且意义重大，但它们没有利用生成的完整数据集，例如肿瘤生长数据或个体模型和小鼠之间的药物反应异质性。
将每天的多个肿瘤体积数据点减少为单个数字，如ORR或TGI处死数据。也不考虑PDX之间（肿瘤间异质性）和小鼠模型之间（肿瘤内异质性）的生长和药物反应的变异性。MCT是聚类纵向研究，提供了人体实验不能提供的额外数据，因此有必要开发新的方法来分析MCT。
用于MCT分析的线性混合模型
为了建立一个优化MCT数据全部潜力的统计框架，首先需要考虑一个基于指数模型的经典肿瘤生长动力学模型。数据可以对数转换成线性方程，但这种方法可能过于简单。
相反，目前使用线性混合模型（LMM）对PDX之间以及MCT中相同PDX小鼠之间生长和药物反应的异质性进行建模和明确描述。
LMM可通过多种方式用于解决MCT研究设计和分析的基本问题，具体通过：
- 优化研究设计，包括应该使用多少个PDX和小鼠模型
- 量化药物有效性
- 超越常规生存分析正确来评价药物效应
- 生物标志物的发现和验证
- 重新解读临床试验结果
结论：高级小鼠临床试验分析可获得更好的结果
在药物发现过程中，小鼠临床试验更好地代表了人类临床试验，但越来越明显的是，分析方法不能仅仅从临床延续到MCT中。基于终点的分析并没有充分利用聚类纵向研究产生的丰富数据。
为了充分利用MCT的优势，需要新的统计框架，如线性混合模型，可以模拟肿瘤内和肿瘤间生长速率和药物反应的异质性。这些高级分析可以探索MCT的全部潜力，并最大限度地发挥其所参与的药物开发计划。
