可靠的药物发现替代技术：问与答

新药与生物制品的研发在传统意义上需要进行强制性动物试验，但《FDA 现代化法案 2.0》允许进行非临床试验替代动物试验，对药物发现和生物制品采取可靠的替代方法。

在本篇博客中，我们回答了有关替代技术的10个关键问题，包括可以提供临床相关数据的体外类器官和离体患者组织平台。

《FDA 现代化法案 2.0》的颁布总体上如何影响药物研发？
该法案放宽了对每种新药进行动物试验的监管要求，促使在药物研发中大量使用替代性创新技术和领先技术，推动了相关立法的革新。这一举措缩短了获批时间，使得药物研究过程更具成本效益，尤其是对于动物模型受限的当前行业环境。
替代技术的获益如何？
在药物研发中使用替代技术可以缩短人体试验中新型治疗药物获得批准所需的时间，使得药物研发过程更具成本效益。替代技术的出现支持3R（替代、减少和完善动物使用），并且有可能帮助患者更快地在正确的时间获得正确的治疗。
体外和离体模型有哪些？药物研发如何从中获益？
体外和离体模型指的是利用人类细胞或组织研究生物过程和检测药物有效性的实验室模型。这些模型相比传统的 2D 和 3D 细胞系更具临床相关性，并且可用于功能和表型筛选、概念验证、先导化合物优化和组合分析，对候选药物的优势性进行分析。

高内涵成像服务（HCI）的技术开发也为药物发现，以及获得包含多种类型癌症模型的高质量生物样本库增加了重要价值。通过利用患者相关模型，对于推动化合物的研发并最终用于临床，研究人员可以做出更明智的决定，潜在地减少对动物试验的需求。
什么是类器官？如何用于药物开发？
类器官来源于干细胞，是一种三维（3D）器官特异性体外细胞培养物，可模拟器官的结构、功能和生物学复杂性，具有自我组织和自我更新的特点，并能从正常组织和疾病组织分化而来。类器官可用于药物开发，帮助测试新药的有效性和毒性。

匹配的正常和肿瘤类器官可同时用于药物开发中的脱靶效应评估，帮助确定药物对健康组织是否存在任何潜在有害作用。
使用患者来源的类器官有哪些优点？
患者来源的类器官为开发和验证药物提供了强有力的工具，支持在384孔板中以更高的通量筛选小分子和大分子的有效性，并减少开发增加患者获益的化合物所需的时间和成本。

与多能干细胞来源的类器官不同，患者来源的类器官通过传代保留了原始组织的遗传和表观遗传组成，包括患者疾病的病理生理学特征。
类器官如何用于肿瘤学研究？
肿瘤类器官可直接从肿瘤组织中提取，与多能干细胞来源的类器官不同，后者需要额外的步骤来引入致癌驱动因子。类器官可应用于肿瘤药物发现的靶标验证、功能/表型筛选、POC、先导化合物优化和组合分析。类器官比 2D 和 3D 细胞系更具有临床相关性，并提供了可用于早期发现或晚期转化解决方案的患者相关体外模型。
类器官是否可用于其他领域？
类器官技术呈指数级增长，可作为免疫肿瘤学、炎症性疾病、感染性疾病和毒理学中临床相关的临床前模型。
如何利用 PDXO-PDX 平台？
患者来源异种移植物（PDX）直接来源于患者，类似于类器官，保留了患者的原始肿瘤组织和分子病理学特点，体现了患者多样性和异质性，并可预测临床反应。

由于 PDX 来源的类器官（PDXO）来源于 PDX，因此与其来源的肿瘤可以更好的匹配。这意味着 PDX 可用于预测体内治疗反应，因此我们利用大量 PDX 模型（代表模型多样性和异质性）创建了相匹配的体外&体内患者来源模型，在15种癌症类型中创建了超过500个相匹配的大型活体生物样本库模型。

通过冻存以及复苏后用于培养物或小鼠，这些模型可重复用于癌症研究和药物发现。根据该法案，动物模型的替代技术（如类器官）具有预测潜力，可确保早期药物发现临床前决策不仅与患者的相关性增强，而且与下游动物研究的联系也更为紧密，因此将产生有益的影响，
什么是 EVPT 平台？如何用于药物开发？
离体患者组织（EVPT）平台是最具患者相关性且具备转化能力的系统。该平台使用具有天然肿瘤微环境（TME）的新鲜患者组织，并保留人类肿瘤的异质性和分子/遗传复杂性。

EVPT平台可用于药物开发，以测试同时靶向肿瘤和免疫细胞的新药的有效性。结合自动化3D表型HCI和分析，更深入地了解药物作用，对如何推进肿瘤学和/或免疫肿瘤学候选药物做出更明智的决策。
综合解决方案如何帮助去风险并推进到药物开发的后期阶段？
从早期发现到晚期转化解决方案，对药物开发采取综合方法可以产生更全面和准确的数据，从而使研究人员做出更明智的决策。通过与企业的合作，选择最适合药物开发的工具和解决方案。

例如，体外和离体平台旨在利用患者相关体内模型，优化筛选并进行不同治疗模式和应用的研究。通过这些平台的整合，从而获得了更全面的药物有效性、毒性以及药代动力学和药效学数据。

此外，使用模型的大型生物样本库能够识别应答者/非应答者特征和潜在的生物标志物，以选择最具前景的候选化合物进行进一步的开发。