急性骨髓性白血病 (Acute Myeloid Leukemia, AML) 是药物开发主要的对象，但过去几十年却只有少数的药物通过认证。 虽然说花了不少精力在研究急性骨髓性白血病，并加强对患者的治疗，但对新诊断出的AML亚型的标准治疗方法已经40年没变了。
直到 2017 年，新的标靶药物的上市后，急性骨髓性白血病的治疗才开启了新的章节。 这篇文章将会探讨今年AML药物的开发，以及未来的发展性。
第一个 FLT-3 突变的急性骨髓性白血病标靶治疗
在今年四月时，诺华公司的 Rydapt®(midostaurin) 取得美国食品药物管理局的认证，也是目前唯一能够标靶 FLT-3 突变 AML 的药物，近期也在欧盟通过认证。
FLT3 是一种细胞表面受体，并在不同的血癌中扮演着重要脚色。 FLT3突变在美国三分之一的AML病患中发现，造成疾病发展更快速，更高的复发率，以及比其他形式的AML 更低的存活率。
Rydapt 是一个多重标靶蛋白激酶抑制剂，专门用来对付 FLT3 ，也变成了 AML 亚型病患一个新型标靶治疗选项。 临床实验的数据证实了使用Rydapt与化疗能够有效帮助FLT3+的病患，比起只用化疗的病患少了23% 死亡率。
Gemtuzumab Ozogamicin 重回市场
另一项通过的药物过去曾经被一度下市，也就是辉瑞药厂的 Mylotarg® ，一种标靶 CD33 的抗体药物，而 AML 病患的成髓细胞抗原表达可以达到90% 。
当初于 2000 至 2010 年上市， Mylotarg 是一种高剂量药剂，使用在 60 年后复发的 CD33 阳性 AML 病患，或是不适合细胞毒性化疗的病患。 这个药剂于2010年在美国下市，原因是毒性相关问题以及无法证明临床的效果。
现在这个药物以较低剂量的方式重回市面，治疗 CD33 阳性 AML 病患，也是第一个能够用在 2 岁以上的儿童的治疗。 在2017年通过时，有许多新的临床数据证实了Mylotarg与化疗的结合相较于适当的照护来说，更能够增加整体生存率。
第一个通过认证的 IDH2 突变抑制剂
今年也发展出了另一种对 AML 亚型的病患有效的治疗。 研究发现，有12%的AML病患有IDH2突变，阻挡了血球的发展，制造出过多的未成熟血球。
新通过的标靶 IDH2 抑制剂 (Idhifa®、Celegene/Agois) 是专门用来治疗 IDH2 突变造成的复发或是治疗困难的 AML 病患。 AML是一种在复发的情况下难以治疗的疾病，而这个药剂将提供病患一个全新的治疗选择。
有潜力的新标靶 —IDH1 、 BCL-2 、以及克服抵抗
随着这些标靶药剂通过验证，现在还有许多政在临床阶段发展的药剂标靶相同或是新的突变。 Kadia与其他研究员提供了一个完整的未来AML药物的上市名单，而其中有几项比较特殊的药剂将在以下探讨。
IDH1 抑制剂有望追随 IDH2 的脚步
Agios 药厂有一个完整的 IDH 计划正在进行中，并在 Idhifa 通过认证之后， Ivosidenbi 将随后进入到临床实验阶段中，成为第一个可以口服的 IDH1 蛋白突变抑制剂。 目前有许多的AML临床实验都有涵盖成人与小儿科的诊断和复发疾病，Agios也希望能够复制出他们过去在 IDH2 的成功。
BCL-2 与 IDH2 突变有合成致死的可能
另外一种 AML 的治疗方法包含了启动细胞凋亡的内源途径 (Intrinsic pathway) 或是线粒体途径 (Mitochondrial pathway) ，一种透过 BCL-2 蛋白家族管控的方式。 因此研究开始靶向这个蛋白家族，进而研究出了Ventoclax，一种仿BH3与BCL-2 小分子抑制剂。
在临床实验测试这个药剂的时候，发现 IDH 突变的病患通常有抗白血病的活性反应，代表着 BCL-2 有机会成为 IDH2 突变 AML 的合成致命因子，使AML 突变成为生物标记及临床联合疗法的指针。
克服 FLT3 抑制剂的抵抗
即使第一个 FLT3 抑制剂才刚刚通过验证，我们需要早一步设想到抵抗的问题。 在治疗过程中，常态性的抵抗出现是很常见的，而目前确定诊断为后天性抵抗。 另外还有较新的抑制剂在研发，专门来对付FLT3-ITD以及FLT3-D835等点突变(Crenolanib) 。 有许多的临床研究已经在对这个药剂进行测试，包含了AML。
免疫疗法研究持续进行中
癌症方面的免疫疗法正在快速的通过验证，包含对 AML 病患使用 Gemtuzumab Ozogamicin 。 其他的抗体研究与AML的相比则有严重的延迟，造成在选择适当的抗原有相当的难度。
Lichtenegger 与其他研究员的报告整合了近期的研发以及其进度，共五种有潜力的 AML 免疫疗法之概念：
- 结合抗体药物如 Gemtuzumab Ozogamicin
- 藉由抗体诱导 T 细胞辨识肿瘤细胞后加以破坏 (T-cell recruiting antibody constructs)
- CAR -T 疗法
- 检查点抑制剂
- 树突细胞疫苗
另外也有提到未来还有哪些药剂有机会成为对抗 AML 的新发现。
