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个性化癌症免疫疗法

2018-07-05

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精准医疗和免疫疗法是目前最热门的两个肿瘤研究领域。免疫肿瘤学如何通过精准医疗,制定更多个性化的肿瘤疗法?

什么是精准医疗?

精准医疗是指根据每位患者的个体特征定制医学治疗。根据遗传、环境和生活方式等因素确定对患者最有效的治疗方法。

为什么定制个性化免疫治疗?

免疫疗法通过刺激(或恢复)患者自身的免疫系统对抗癌症,是一种新的治疗方法。已成功用于治疗晚期癌症,如白血病和转移性黑色素瘤,最近还用于治疗中期肺癌。

接受免疫治疗的患者可能会出现严重的副作用,虽然只有一小部分患者对这些药物有强烈反应。包括严重的自身免疫反应、肿瘤复发,以及在某些情况下导致死亡。

因此需要将免疫疗法和精准医疗结合,针对不同患者,确定最适合的治疗方法,并创建更加个性化的肿瘤免疫疗法。

CAR-T细胞疗法

目前嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法已被批准,这是一种新型免疫肿瘤学疗法。

CAR-T细胞是自体的或同种异体的T细胞,可以特异性靶向肿瘤细胞上表达的抗原或标志物。2017年8月,FDA首次批准的CAR-T疗法,Kymriah™(tisagenlecleucel),该疗法针对CD19抗原(CAR-T细胞疗法研究中最常见的靶向抗原)。Kymriah被批准用于治疗25岁以下,复发或难治性的B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)患者。整体缓解率为82.5%。

紧接着批准了Yescarta™(axicabtagene ciloleucel),该疗法通过靶向CD19抗原,治疗复发的或难治性的大B细胞淋巴瘤的成年患者。响应率为72%。

今年5月,FDA批准Kymriah用于第二种适应症,即在两次或多次全身治疗后治疗患有复发或难治性的大B细胞淋巴瘤成年患者。这包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL),高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤引。在第二阶段研究中,成人患者对Kymriah的响应率为50%。

CAR-T细胞疗法安全吗?

CAR-T细胞疗法是新的治疗方法,需要有效监测疗效和安全性。以防危及生命。

为了提高CAR-T治疗的安全性,研究人员将“自杀开关”设计到细胞中。这些开关是遗传编码的细胞表面受体,当小分子药物与它们结合时,将触发细胞死亡。如果医生发现患者出现副作用,患者可以服用小分子药物并在30分钟内诱导细胞死亡。

其他方式包括通过添加第二种CAR来改善CAR-T细胞对肿瘤细胞的特异性。这意味着工程细胞必须识别两种抗原才能被激活。

新生抗原

另一种个性化肿瘤免疫疗法是靶向新生抗原。新生抗原是一种特殊的蛋白质,由细胞分裂期间随机获得的细胞变异引起。是高度肿瘤特异性抗原(仅在肿瘤细胞中表达),能够选择性地杀死肿瘤细胞,同时保持健康细胞不受伤害。

例如,由吸烟和UV引起的肺肿瘤和黑素瘤表现出了新生抗原的高突变负荷。这样的肿瘤可能具有被免疫系统吸收并引发抗肿瘤反应的免疫原性抗原。

新生抗原不仅对癌症有独特作用,对个体患者也是独特的,它们是免疫系统从未遇到过的抗原。因此,用检查点抑制剂治疗可释放新生抗原特异性T细胞以对抗肿瘤,从而提高抗肿瘤免疫应答的质量及其程度。

新生抗原表明基因组能够影响对免疫治疗的反应。

关注新生抗原抗肿瘤T细胞反应

检查点抑制剂还可以引发T细胞对非突变蛋白的反应,从而稀释新生抗原特异性反应并降低疗效。

目前正在研发,以提高新生抗原抗肿瘤T细胞反应:

  • 通过将检查点阻断以及增加新生抗原,增强新生抗原特异性T细胞应答。放射疗法或化疗诱导免疫原性细胞死亡,释放潜在的新生抗原。将肿瘤提取细胞给患者接种疫苗也可以增加T细胞能够应答的新生抗原的数量。
  • 更加个性化的策略包括通过使用基因组测序识别患者肿瘤细胞中的突变蛋白来开发新生抗原疫苗。通过识别最有效的部分,产生成为疫苗的多肽。

结论

免疫肿瘤学发挥了巨大作用,通过探索患者特异性免疫抑制机制以及靶向特异性新生抗原来定制个性化免疫治疗。

Topics: Oncology

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