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LAG3:一种有前途的新型癌症免疫治疗靶点

2019-03-14

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随着我们一直在讨论的癌症免疫疗法,我们将研究靶向抑制通道分子LAG3的好处

免疫调节药物的成功

肿瘤学的免疫疗法革命通过增强患者自身的免疫系统来对抗癌症,从而改善了许多患者的预后。

这些免疫调节药物针对两类免疫相关分子:

  • 作用于抑制受体,减少病人的免疫反应
  • 作用于刺激病人的免疫反应的分子

第一类分子实例包括但不局限于这些,免疫检查点分子,例如:CTLA-4, PD-1/PD-L1, LAG3 和TIM-3. CD40, OX40, ICOS和CD137属于第二类分子,并且统称为协同刺激分子。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点是首先被针对治疗的。大量靶向这些分子的药物已经被批准,免疫检查点治疗已被证明是针对各种癌症的有效策略。

该疗法通常采用阻断的形式,其中一个单一抗体用于阻断特定靶向分子与其受体之间的相互作用。其实例是阻断CTLA-4和PD-1 / PD-L1的药物的应用。

尽管CTLA-4 / PD-1 / PD-L1的阻断疗法具有显著的作用,但是许多患有各种癌症的患者仍对这些药物没有反应。这导致了增加研究在其他的靶向抑制分子上,包括LAG3.

另外,由于病人对单一的分子的局限性反应,有很多正在进行的临床前和临床活动正在研究联合疗法。

抑制性受体如何介导自身免疫和促进肿瘤

抑制性受体,例如PD-1,TIM3,LAG3和2B4,与协同刺激受体相平衡来控制免疫应答反应。抑制性受体限制细胞活化,因此阻止自身免疫,自身炎症和随后的组织损伤。

T细胞激活不久后,抑制性受体上调。在小鼠体内,48小时内达到峰值并在第8天减少。在肿瘤和慢病毒表达中,持续性的T细胞活化很常见,这导致了抑制性受体的长期上调。也因此导致了T细胞功能障碍和衰竭的状态。

肿瘤利用免疫检查点机制,通过促进抑制性受体上调,使随后的T细胞衰竭和耐受。从而导致T细胞的功能损伤,如增殖减少,细胞因子释放减少和肿瘤杀伤活性减弱。

肿瘤常用的策略之一(以及其他策略),例如调节T细胞的募集以防止其被免疫系统消除。由此产生的免疫耐受性已经成为逆转T细胞衰竭的免疫疗法方法的主题。靶向抑制性受体就像释放刹车一样,允许细胞毒性T细胞来攻击肿瘤,这就是免疫检查点抑制剂的作用机理。

LAG3的作用

淋巴细胞活化基因-3(LAG3; CD223)是蛋白质Ig超家族的成员。它是1型跨膜蛋白,在活化的人NK细胞和T细胞上被发现。除了在这些细胞上表达外,它还在活化的B细胞和浆细胞样树突细胞上表达。

据报道,LAG3与MHC II类结合,亲和力比与CD4高100倍。LAG3的其他推测配体有galectin-3和肝窦内皮细胞凝集素(LSECtin),其他配体还有待发现。

LAG3在T细胞增殖和活化中起负调节作用。LAG3和其他抑制性受体,在重度炎症环境(例如慢性病毒感染)中,促进细胞毒性CD8 + T细胞耗尽。LAG3还涉及记忆T细胞扩增,Treg功能以及树突细胞的活化和成熟。

免疫肿瘤学中的LAG3

对于肿瘤学应用,有两种主要策略用于靶向LAG3。

  • 使用由四个LAG3细胞外结构域(IMP321,Immutep)组成的可溶性二聚体FC融合蛋白。这主要旨在激活抗原呈递细胞。
  • 使用针对LAG3的拮抗性抗体。 这类似于PD-1 / PD-L1阻断所采用的典型检查点抑制剂策略。

使用可溶性LAG3激活APC

IMP321与DC上MHC II类的相互作用使CD80 / CD86上调,参与T细胞引发。用IMP321刺激的DC也导致了趋化因子(CCL22,CCL17)的产生,从而导致CD4 +和CD8 +细胞迁移至继发性淋巴器官以发挥作用。IMP321还可以通过DC的成熟来激活CD8 + T细胞。

目前为止,IMP321作为单一疗法并未显示出显著的疗效,但作为联合疗法具有前景。

针对LAG3的拮抗性抗体

除了激活效应T细胞外,拮抗性LAG3抗体还可以抑制Treg抑制活性。因为其他检查点靶点(例如PD-1 / PD-L1和CTLA-4)仅能激活效应T细胞,所以这种具有双重作用机制的LAG3成为检查点抑制的重要靶点。

已经在临床前和临床上测试了几种针对LAG3的抗体。LAG3抗体作为单一药物或与其他检查点抑制剂组合的治疗的正在临床研究中。

LAG3与PD1,CTLA4,IDO1抑制剂,化学疗法和化学放射联合进行的临床试验受到了广泛关注。LAG3 x PD-1双特异性的研究也正在开发中。

总结

抑制通道分子是目前待批准的I / O疗法的第一类。CTLA-4,PD-1和PD-L1定义了所谓的检查点抑制剂并且已被证明是成功的。

LAG3是另一种检查点抑制剂成员,并对免疫系统具有双重作用机制。这使得LAG3不管作为单一疗法或与其他治疗剂(主要是与其他检查点抑制剂)联合使用,都具有很强的吸引力。

Topics: Oncology

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