探索糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白（GITR或CD357）激动剂在联合治疗中用作替代免疫疗法候选药物的重要性日益上升的原因。
GITR是什么？
GITR是一种特性明确的共刺激受体，是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的成员之一。GITR在造血和非造血细胞谱系中表达，如自然杀伤（NK）细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、表皮角质形成细胞和内皮细胞。GITR通过其配体GITRL激活，GITRL也在多种细胞类型上表达。
GITR在免疫功能中的作用
GITR是一种在激活的CD4、CD8 T细胞和FoxP3+ Treg细胞上表达的表面分子。GITR激活通过MAPK级联（ERK、JNK、p38 MAPK）调节细胞存活率，并导致Bcl-xL上调和NF-κB通路激活（典型和非典型）。GITR信号与T细胞受体（TCR）信号协同，在T细胞中导致一系列事件：
- 增强其增生
- 增加IL-2、IFN-γ和CD25表达
- 增强效应子功能
- 抑制激活诱导的细胞死亡/凋亡
- 提高记忆T细胞的存活率和频率
Treg上的GITR激活被认为在GITR激动剂和GITR配体治疗的抗肿瘤作用中起到了重要作用。近期的研究结果显示，GITR对其他效应子T细胞显现出更广泛的影响。其中，长期GITR激活似乎可增强Treg活性并增加其数量。
值得注意的是，在肿瘤免疫细胞浸润中，Treg中的GITR表达高于效应子T细胞中的GITR表达。与其他免疫检查点类似的是，已存在关于GITR脱落的报告，这也就不足为奇了。
GITRL也在各种免疫细胞类型上表达，包括在抗原呈递细胞、树突状细胞、B细胞和巨噬细胞中以较高水平表达，且GITRL的水平已被证明是由IFN-β和LPS所诱导。
总的来说，在免疫功能方面，通过促进效应子T细胞功能并抑制调节性T细胞（Treg）功能，GITR激活有助于最大限度地提高CD8+ T细胞对肿瘤和病原体的应答。
近年来，GITR已被公认为一个重要的免疫检查点通路，并得到了进行GITR激动剂临床前和临床研究的药物开发人员的高度关注。
为什么GITR对于免疫疗法很重要？
由于一些患者对当前的检查点阻断免疫疗法无应答，已开展大量的研究活动，以便开发出以替代免疫通路为靶点的新方法。总体目标是将免疫疗法的益处推广至更多患者。
GITR是近年来产生强大吸引力的共刺激免疫检查点通路的一个示例。例如，以GITR为靶点的单克隆抗体（mAb）显示出了巨大的前景，因为它们增强了CD8+和CD4+效应子T细胞的活性，同时抑制/消耗了Treg。GITR也具有一个经典免疫检查点的印迹，其中激动性GITR抗体使自身免疫相关的免疫病理恶化（如在自身免疫性胃炎、胶原诱导性关节炎、实验性自身免疫性脑脊髓炎和糖尿病中）。
许多临床前研究已成功地使用具有多种细胞系的同源小鼠模型（如B16-F10黑色素瘤、CT26结肠癌、MC38结肠腺癌和TC1 HPV/宫颈癌模型），表明GITR激动剂（如GITR配体融合蛋白（GITRL-FP））诱导了抗肿瘤活性，并提高了肿瘤抗原特异性CD8 T细胞应答。激动性抗体已经被证明可以作为单药或与其他药物联合来抑制肿瘤生长。
据一项研究报告，瘤内注射 抗GITR激动性抗体“DTA-1”时，脾脏中的自反应性T细胞数量比全身给药抗体时更少。作者认为，与全身给药GITR激动性抗体相比，瘤内给药可能是一种更有效的诱导抗肿瘤免疫方法。
其他技术必将继续帮助推进GITR激动剂的发展，如使用可逆性T细胞功能障碍测定的功能性体外筛选，以及更多人体相关临床前模型的发展，如带有经鉴别免疫细胞的PDX和人源肿瘤类器官（PDO）。
GITR激动剂的临床进展
GITR激动剂的研究已取得显著的临床进展，这些激动剂似乎具有可接受的安全性。例如，近期的一项研究发现，MK-4166（一种抗GITR mAb）的耐受性良好，且在与帕博利珠单抗（Keytruda®）联合使用时，报告的客观应答率为69% （9/13）。另外，正在进行的临床试验表明，GITR激动剂与其他药物联合使用显示出了良好的前景。尽管值得一提的是，任何GITR激动剂在单独用药时均未见临床疗效。
近期一份关于GITR在多种肿瘤类型中表达的报告表明，一些类型的癌症在恶性细胞中表达GITR，包括6%的乳腺癌、5.7%的膀胱癌、4.5%的原发性（但非转移性）黑色素瘤和3.2%的卵巢癌。研究者认为，GITR在这些肿瘤上的表达可能是一种新肿瘤免疫逃避策略的信号，应在其他研究中予以探索。
当前正在联合I/O方案进行试验的研究中GITR激动剂列表（包括相应的临床试验编号和链接）如下所示：
- TRX-518: NCT02253992, NCT01239134, NCT02628574, NCT03861403
- BMS-986156: NCT02598960, NCT04021043
- AMG228: NCT02437916
- MEDI1873: NCT02583165
- MK-4166: NCT02132754, NCT03707457
- MK-1248: NCT02553499
- INCAGN1876: NCT04225039, NCT02697591, NCT03277352, NCT03126110
- GWN323: NCT02740270
- ASP1951: NCT03799003
结论
GITR信号是一种强免疫调节。在临床前肿瘤模型和人类患者中，正在对这一通路进行积极研究，以增强抗肿瘤应答。
GITR激动剂在抑制肿瘤生长、延长生存时间和减少肿瘤浸润性Treg方面显示出了非常有希望的结果，这被认为是其主要作用机制。但是，近期的研究表明，GITR信号可影响多种免疫细胞亚群，包括CD8+/CD4+ T细胞、抗原呈递细胞和NK细胞。此外，存在新数据表明，GITR参与的双向信号可能涉及更复杂的通路。
为了充分探索GITR激动剂的临床前研究，研究项目应包括多种体外和动物模型，以便更好地对GITR激动剂（抗GITR激动性抗体、GITRL或GITRL-FP）进行特性鉴别。
