CAR-T细胞治疗目前已被批准用于血液癌症治疗，新的临床前研究表明，使用CAR-T细胞疗法治疗胃癌实体肿瘤的前景可待。
CAR-T细胞治疗可以治疗实体肿瘤吗？
CAR- T细胞疗法前景可待，目前已被FDA（美国食品药物监督管理局）批准治疗B淋巴细胞性白血病(B cell ALL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL)。血液恶性肿瘤领域的多数研究主要靶向CD19。
实体肿瘤也在研究之列。尽管上述恶性肿瘤尚未取得突破性的控制，但是对靶向IL13Rα 和 HER2来说，早期临床试验颇有成效。
CAR-T治疗胃癌
Jiang等人用CAR-T细胞疗法靶向Claudin18.2 (CLDN18.2) 治疗胃癌，对临床前评价做了详细报道。CLDN18.2是Claudin18.2亚型，在胃癌、胰腺癌和食管癌（含转移性肿瘤）中有表达。在“正常”胃组织中也发现了CLDN18.2，不过仅限于胃粘膜短期分化细胞。
这为抗癌药物提供了潜在的最佳靶点。
临床CAR-T实验
抗CLDN18.2单克隆抗体(Claudiximab/IMAB362)已研制成功，目前正在进行一系列临床试验。这包括CLDN18.2阳性、HER2阴性局部晚期无法切除或转移性胃癌/GEJ腺癌结合mFOLFOX6的三期临床研究。
然而，CLDN18.2靶向CAR-T细胞之前从未研究，因此，研究人员需要研究体外和体内抗肿瘤活性。
生成研究用的CLDN18.2靶向CAR-T细胞
生成慢病毒载体，编码各种CAR（hu8E5-28Z、hu8E5-BBZ和hu8E5-2I-28Z），由抗CLDN18.2 scFv组成，从人体CD28或CD137和CD3ζ链通过人体CD8链和CD28或CD8α跨膜区，链接至胞内信号域。
然后T细胞通过慢病毒载体编码CAR基因转导，生成CLDN18.2靶向CAR T细胞。
体外细胞毒性研究
这些CAR-T细胞进一步推广至体外细胞毒性研究中，其中hu8E5-28Z和hu8E5-BBZ均能有效裂解CLDN18.2阳性细胞。CLDN18.2阴性细胞不受治疗影响，模拟T细胞不能裂解任何靶向细胞。这表明CAR-T细胞具有内在靶向相关的细胞毒活性。
细胞源性异种移植模型体内药效实验
为了测试CLDN18.2靶向CAR-T细胞体内疗效，研究人员用CLDN18.2转染的BGC-823细胞作为“传统”细胞源性异种移植模型，将未转导的T细胞作为对照组。
与对照组相比，hu8E5-28Z和hu8E5-2I-28Z T细胞均能明显抑制肿瘤生长，还能明显降低肿瘤重量。
患者源性异种移植体内药效实验
hu8E5-2I-28Z T细胞抗肿瘤活性较好，细胞因子生产能力较强，因此多用于患者相关的体内实验。这项研究使用患者源性异种移植(PDX)模型，直接在小鼠体内植入患者肿瘤发展而来，跳过体外细胞株确立阶段。由于这些模型从未培养皿上生长，因此在组织和分子病理学和药物反应中能近似反映患者肿瘤。
总体来说，PDX更能为疗效评估提供有预测性和临床代表性的异种移植模型。
2例CLDN18.2阳性PDX经过治疗，与未转导T细胞对照组相比，2例模型的肿瘤体积和瘤重均明显下降。1例靶向模型的肿瘤抑制效果明显：接受CLDN18.2靶向CAR – T细胞治疗后，6只小鼠中有5只的肿瘤完全根除。
未观测到脱靶毒性
研究CAR T细胞时，一定要注意安全，注意密切监控毒性。
在本项研究中，hu8E5-2I-28Z T细胞在小鼠体内未诱发脱靶肿瘤的毒性。治疗小鼠的胃组织等器官未见损伤，体重也未见下降。
CLDN18.2靶向CAR T细胞具有强大的肿瘤细胞清除能力、体内有效治疗、安全性良好等优点，有望成为治疗胃癌的首选方案。
